Tháng Chín 27, 2016

Các protein vận chuyển thuốc: Hàng rào cuối cùng của tương tác thuốc

Tác giả: John R.Horn. PharmD, FCCP, and Philip Hansten, PharmD

Dịch: SVD4. Phạm Ngọc Anh Quý, ĐH Y Dược Huế

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà

Nguồn: Drug Transporters: The Final Frontier for Drug Interactions. Pharmacy Times. December 1, 2008. Link: http://www.pharmacytimes.com/publications/issue/2008/2008-12/2008-12-8474

Trong vòng 15 năm trở lại đây, kiến thức về các enzyme đặc hiệu chịu trách nhiệm chuyển hóa thuốc đã được mở rộng. Hiện nay, chúng ta đều hiểu rằng, sự vận chuyển thuốc vào trong hay ra ngoài tế bào, được thực hiện bởi nhiều protein vận chuyển khác nhau. Và những protein vận chuyện này sẽ bị hạn chế hay tăng cường khả năng vận chuyển khi tiếp xúc với một số loại thuốc.

Các protein vận chuyển thuốc thường là vận chuyển vào (untake) hoặc vận chuyển ra (efflux). Hình ảnh ở dưới cho thấy một số protein vận chuyển tìm thấy ở đỉnh của tế bào biểu mô ruột non. P-Glycoprotein (P-gp) là protein vận chuyển ra (efflux), nó vận chuyển các phân tử thuốc từ trong tế bào chất ra trở lại lumen ruột để bài tiết. Đối với một số thuốc được chỉ định đường uống, điều này hạn chế sinh khả dụng của thuốc. Các polypeptide vận chuyển anion hữu cơ và cation hữu cơ là các protein vận chuyển vào (uptake), chúng vận chuyển các phân tử vào trong tế bào. Ngoài các tế bào biểu mô ruột non ra, các protein vận chuyển còn được tìm thấy ở phần đỉnh của tế bào ống thận và tế bào ống mật. Chúng còn được tìm thấy ở mặt ngoài của các tế bào nội mô mao mạch não và ống thận.

P-gp vận chuyển nhiều thuốc là cơ chất chuyển hóa của enzym CYP3A4. Khi một thuốc là cơ chất của cả G-gp và CYP3A4, được sử dụng bằng đường uống, nó phải được khuếch tán qua lớp biểu mô đường tiêu hóa để vào hệ tuần hoàn. P-gp và CYP3A4 đóng vai trò như các hàng rào ngăn cản các chất ngoại sinh bao gồm các thuốc vào tuần hoàn hệ thống. – Một số phân tử thuốc được vận chuyển ra khỏi tế bào biểu mô bởi P-gp và bị thải loại chứ không hấp thu. Một số khác thì được chuyển hóa bởi CYP3A4 ở trong tế bào biểu mô ruột và sau đó mất hoạt tính. P-gp giúp điều chỉnh số lượng phân tử thuốc ở trong tế bào biểu mô ruột và vì thế giúp ngăn ngừa sự bão hòa CYP3A4. Điều đó dẫn đến sự gia tăng hiệu quả của chuyển hóa thuốc qua gan lần đầu. Nồng độ CYP3A4 giảm dần từ phần đầu đến phần cuối của ruột non. P-gp thì lại tăng từ phần đầu đến phần cuối của ruột. Do đó, chỗ nào có nhiều CYP3A4 sẵn có để chuyển hóa thì sẽ có ít P-gp. Ngược lại, nơi nào có nồng độ CYP3A4 càng thấp thì P-gp lại càng nhiều hơn để ngăn chặn sự bão hòa enzym này.

Một chất ức chế hoạt động của P-gp sẽ làm tăng sinh khả dụng của cơ chất được vận chuyển bởi P-gp, trong khi đó sự cảm ứng P-gp sẽ làm giảm sinh khả dụng của cơ chất là thuốc. Digoxin là một cơ chất vận chuyển bởi P-gp nhưng lại không bị chuyển hóa bởi CYP3A4. P-gp tham gia đào thải digoxin qua thận và mật, và do đó làm giảm sinh khả dụng của digoxin.

Các kháng sinh Erythromycin và Clarithromycin là những chất ức chế P-gp . Khi dùng thuốc này trên bệnh nhân đang điều trị lâu dài với digoxin sẽ dẫn đến sự gia tăng nồng độ digoxin do khả năng bài xuất Digoxin qua thận và mật giảm bởi vì P-gp bị ức chế¹. Trong một nghiên cứu khác cho thấy, Clarithromycin khi dùng chung với Digoxin đường uống, làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) lên khoảng 1,7 lần². Trong khi đó, đối với digoxin tiêm tĩnh mạch thì AUC tăng 1,2 lần trong khi dùng Clarithromycin.

Nguy cơ làm gia tăng nồng độ Digoxin của Quinidine cũng đã được ghi nhận.Quinidine không chỉ làm tăng sinh khả dụng của Digoxin, mà còn hạn chế sự đào thải Digoxin qua thận và mật do ức chế hoạt động của P-gp. Vì P-gp cũng hiện diện trong tế bào nội mô mao mạch ở não và đóng vai trò như một phần của hàng rào máu não. Do đó một chất ức chế P-gp có thể làm tăng lượng Digoxin đến não và gia tăng các tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương. Ngược lại các chất cảm ứng P-gp có thể làm giảm nồng độ Digoxin trong máu.

Các cơ chất, chất ức chế, chất cảm ứng P-glycoprotein
Cơ chất	Ức chế	Cảm ứng
Colchicine	Amiodarone	Carbamazepine
Cyclosporine	Clarithromycin	Rifampin
Digoxin	Erythromycin	St. John’s wort
Fexofenadine	Ketoconazole	Tipranavir
Indinavir	Quinidine
Morphine	Saquinavir
Sirolimus	Verapamil

Tài liệu tham khảo

Eberl S, Renner B, Neubert A, et al. Role of P-glycoprotein inhibition for drug interactions: evidence from in vitro and pharmacoepidemiological studies. Clin Pharmacokinet. 2007;46(12):1039-1049.
Rengelshausen J, Goggelmann C, Burhenne J, et al. Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance of digoxin to the digoxin-clarithromycin interaction. Br J Clin Pharmacol. 2003;56(1):32-38.
Gurley BJ, Swain A, Williams DK, Barone G, Battu SK. Gauging the clinical significance of P-glycoprotein-mediated herb-drug interactions: comparative effects of St. John’s wort, Echinacea, clarithromycin, and rifampin on digoxin pharmacokinetics. Mol Nutr Food Res. 2008;52(7):772-779