Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury – DILI)

SV. Nguyễn Thanh Huyền, TS.DS. Võ Thị Hà – Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch

GIỚI THIỆU

Gan là cơ quan đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hoá thuốc. Phản ứng có hại của thuốc là nguyên nhân quan trọng dẫn đến tổn thương gan. Tổn thương gan do thuốc (DILI) là vấn đề phổ biến và gần như tất cả các nhóm thuốc đều có thể gây ra bệnh gan. Đây cũng là nguyên nhân thường gặp nhất của bệnh suy gan cấp tính ở Hoa Kỳ. Hầu hết các trường hợp DILI là lành tính và cải thiện sau khi ngừng thuốc. Trong số các thuốc gây độc cho gan, paracetamol được nghiên cứu nhiều nhất. Tuy nhiên, một loạt các tác nhân dược lý khác cũng có thể gây tổn thương gan, bao gồm thuốc gây mê, thuốc trị ung thư, thuốc kháng sinh, thuốc trị lao, thuốc kháng virus và thuốc trợ tim. Ngoài ra, nhiều phương pháp điều trị truyền thống và thuốc thảo dược cũng có thể gây độc cho gan.^[1]

KHÁI NIỆM

Tổn thương gan do thuốc (Drug-induced liver injury – DILI) dùng để chỉ các tổn thương gan mà thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý. Bên cạnh đó còn có khái niệm Tổn thương gan do thảo dược (Herb-induced liver injury – HILI) dùng để chỉ các tổn thương gan mà thảo dược là nguyên nhân gây ra bệnh lý.^[4]

PHÂN LOẠI

Tổn thương gan do thuốc (DILI) có thể được phân loại theo nhiều cách (Bảng 1), bao gồm:^[2]

Bảng 1. Phân loại tổn thương gan

DILI nội tại: là độc tính trên gan do thuốc có thể dự đoán trước và liên quan đến liều (ví dụ: paracetamol).

DILI đặc ứng (dị ứng đặc biệt ở từng bệnh nhân): ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và có các biểu hiện đa dạng hơn.

DỊCH TỄ

Tổn thương gan do thuốc (DILI) có tỷ lệ mắc hàng năm ước tính từ 10-15/10.000-100.000 người dùng thuốc kê đơn. DILI chiếm khoảng 10% các trường hợp viêm gan cấp tính và là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh suy gan cấp tính ở Hoa Kỳ. DILI cũng là lý do thường xuyên nhất khiến thuốc bị rút khỏi thị trường. DILI có thể không được phát hiện trước khi phê duyệt thuốc, vì hầu hết các loại thuốc mới được thử nghiệm ở ít hơn 3.000 người. Do đó, các trường hợp DILI với tỷ lệ mắc 1/10.000 có thể bị bỏ sót. ^[2]

YẾU TỐ NGUY CƠ

Các yếu tố nguy cơ có thể là chủ quan, do môi trường hoặc liên quan đến thuốc (Bảng 2).

Bảng 2. Yếu tố nguy cơ có thể gây DILI. ^[5]

CƠ CHẾ

DILI có thể gây ra bởi độc tính của thuốc hoặc các chất chuyển hóa trung gian, ức chế quá trình beta-oxy hoá acid béo ở ty thể và còn có thể do các cơ chế qua trung gian miễn dịch. Mặc dù các cơ chế này là khác biệt, chúng cũng có thể liên quan với nhau (ví dụ: sự phá hủy tế bào gan ban đầu do độc tính thuốc có thể được tăng cường hơn nữa bởi các phản ứng viêm tiếp theo). Như vậy, thuốc uống chuyển hóa đáng kể ở gan có nhiều khả năng dẫn đến DILI.^[1]

CHẨN ĐOÁN

Các triệu chứng không đặc hiệu xảy ra sau khi sử dụng thuốc (như buồn nôn, chán ăn, khó chịu, mệt mỏi, đau hạ sườn phải, hoặc ngứa) có thể chỉ ra độc tính của thuốc và cần nhắc nhở đánh giá DILI.^[2]

Tổn thương được phản ánh qua sự bất thường về xét nghiệm gan (Bảng 3). ^[2]

Bảng 3. Bất thường về xét nghiệm gan

Chẩn đoán DILI thường được thực hiện bằng cách thiết lập mối quan hệ tạm thời giữa phơi nhiễm thuốc và phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh gan.^[1] Chẩn đoán DILI có thể khó khăn. Nó phụ thuộc vào việc có được một tiền sử dùng thuốc tin cậy và loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn khác của tổn thương gan. Không có dấu ấn sinh học huyết thanh cụ thể hoặc các đặc điểm mô học đặc trưng đáng tin cậy để xác định một loại thuốc là nguyên nhân của tổn thương gan.^[2]

Một biểu hiện quan trọng khác giúp xác nhận DILI là sự cải thiện sau khi ngừng thuốc. Một thử thách dùng lại thuốc có thể được thực hiện. Tuy nhiên, việc sử dụng lại thuốc không thực tế trong thực tế lâm sàng do những lo ngại về an toàn và không được khuyến cáo. ^[1]

Một yếu tố khác hỗ trợ chẩn đoán DILI là tổn thương gan xảy ra khi sử dụng thuốc có tiền sử gây DILI ở những bệnh nhân khác.^[2]

Các tiêu chuẩn hóa sinh lâm sàng để xác định sự xuất hiện DILI bao gồm ít nhất một trong các tiêu chí sau (Bảng 4): ^[4]

Bảng 4. Các tiêu chuẩn hoá sinh lâm sàng để xác định DILI.

Cần lưu ý, loại tổn thương và các biểu hiện lâm sàng có thể thay đổi đối với cùng một thuốc.

THANG ĐO LÂM SÀNG

Vì thách thức chính là thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa một loại thuốc nhất định và tổn thương gan, một số thang đo lâm sàng đã được phát triển. Các tiêu chí chấm điểm dựa trên mối quan hệ theo thời gian giữa việc sử dụng thuốc/ngưng thuốc và hiệu quả lâm sàng, quá trình phản ứng lâm sàng, loại trừ các nguyên nhân tiềm năng khác và thử thách dùng lại thuốc. ^[1]

Phương pháp đánh giá nguyên nhân Rousse Uclaf của Hội đồng khoa học y tế quốc tế (RUCAM/CIOMS) là tiêu chí được sử dụng thường xuyên nhất để chẩn đoán DILI. Ngoài các tiêu chí đã nói ở trên, thang đo RUCAM/CIOMS còn ghi nhận được một số yếu tố rủi ro (tuổi, uống rượu và mang thai) và tách DILI thành ba loại tổn thương được mô tả ở trên: tế bào gan, ứ mật và hỗn hợp. ^[1]

Hệ thống chấm điểm Maria và Victorino (M&V) đơn giản hóa cách tiếp cận bằng cách chỉ sử dụng năm trong số bảy tiêu chí của thang RUCAM/CIOMS, nhưng cũng xem xét sự hiện diện của các biểu hiện ngoài gan như sốt, phát ban, đau khớp, tăng bạch cầu ái toan. Một nhược điểm chính của thang điểm M&V là sự thiếu sót trong mô hình tổn thương gan. Ngoài ra, thang đo M&V không nhạy trong chẩn đoán các dạng DILI mạn tính và viêm gan do thuốc tối cấp nên không được sử dụng nhiều như thang đo RUCAM/CIOMS.^[1]

ĐIỀU TRỊ

Điều trị chính cho tổn thương gan do thuốc (DILI) là ngừng thuốc nghi ngờ. Nhận biết sớm độc tính của thuốc là rất quan trọng để cho phép đánh giá mức độ nghiêm trọng và theo dõi bệnh suy gan cấp tính. ^[1]

Bệnh nhân nên được theo dõi bằng các xét nghiệm liên tiếp cho đến khi xét nghiệm gan trở lại bình thường. Hội chẩn về gan nên được xem xét nếu có lo ngại rằng bệnh nhân có thể bị suy gan cấp tính (ví dụ, nếu bệnh nhân có dấu hiệu bệnh não gan hoặc rối loạn đông máu), có dấu hiệu bệnh gan mạn tính, hoặc khi không chắc chắn chẩn đoán sau đánh giá ban đầu. Ngoài ra, bệnh nhân có biểu hiện suy gan cấp tính nên được chuyển đến trung tâm ghép gan sớm. ^[1]

Một số hệ thống tính điểm khác nhau đã được đề xuất để xác định các ứng cử viên cho việc ghép gan. Tiêu chuẩn của Đại học King về bệnh suy gan cấp tính chia bệnh nhân thành hai nhóm, tùy thuộc vào nguyên nhân (Bảng 5) và rất hữu ích để dự đoán bệnh nhân nào sẽ sống sót và bệnh nhân nào sẽ cần ghép gan.^[1]

Bảng 5. Tiêu chí của Đại học King đối với việc ghép gan

TIÊN LƯỢNG BỆNH

a.Tổn thương gan cấp tính

Phần lớn bệnh nhân bị DILI sẽ phục hồi hoàn toàn sau khi ngừng thuốc nghi ngờ. Trong trường hợp tổn thương ứ mật, triệu chứng vàng da có thể mất vài tuần đến vài tháng để phục hồi. ^[2]

Các yếu tố liên quan đến tiên lượng kém hơn ở bệnh nhân bị tổn thương tế bào gan bao gồm: 

• Sự phát triển của vàng da: bilirubin >2 lần ULN trong trường hợp ALT >3 lần ULN, (“Định luật Hy”*). Tỷ lệ tử vong trong trường hợp này có thể lên tới 14% (80% nếu suy gan cấp tính phát triển và bệnh nhân không trải qua ghép gan).Tuy nhiên, những bệnh nhân hồi phục sau DILI cấp tính với vàng da thường có tiên lượng thuận lợi, mặc dù một số người tiếp tục tiến triển lên bệnh gan mạn tính.
• Suy gan cấp do thuốc trị động kinh ở trẻ em.
• Suy gan cấp do paracetamol cần chạy thận nhân tạo.
• Creatinine huyết thanh tăng.
• Sự hiện diện của bệnh gan từ trước.

* Định luật Hy: quan sát được thực hiện bởi Hyman Zimmerman cho thấy nguy cơ tử vong do DILI là 1/10 nếu đáp ứng ba tiêu chí sau:

1. ALT huyết thanh > 3 × ULN.
2. Bilirubin huyết thanh tăng > 2 × ULN, không có phát hiện ban đầu về ứ mật.
3. Không có lý do nào khác để giải thích sự tăng lên của cả ALT và bilirubin, (chẳng hạn như viêm gan siêu vi A, B, C, bệnh gan từ trước hoặc bệnh cấp tính khác). ^[5]

• Tiên lượng tổng thể cho tổn thương ứ mật hoàn toàn tốt hơn so với tổn thương tế bào gan, mặc dù các trường hợp tử vong đã từng được báo cáo.

• Gan nhiễm mỡ cấp tính do thuốc (thoái hóa mỡ) là không phổ biến và ít xảy ra hơn so với nhiễm mỡ mạn tính. Vàng da thường nhẹ và aminotransferase huyết thanh thấp hơn so với tổn thương gây độc tế bào. ^[2]

b. Tổn thương gan mạn tính

Tổn thương mạn tính thường được giải quyết khi ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ, nhưng sự tổn thương gan này có thể tiến triển thành xơ gan và suy gan. Ứ mật có thể kéo dài, cần vài tháng (> 3 tháng) để trị khỏi. Sự tiến triển của bệnh mạn tính được báo cáo xảy ra trong khoảng 5-10% các phản ứng có hại của thuốc và phổ biến hơn trong các loại tổn thương ứ mật/hỗn hợp. Một số bệnh nhân bị ứ mật mạn tính phát triển thành hội chứng ống mật biến mất (vanishing bile duct syndrome – VBDS). Trong trường hợp này, bệnh kéo dài dẫn đến mất ống dẫn mật và giảm ống dẫn trứng. Trong một số ít trường hợp, tiến triển thành xơ gan và cuối cùng là suy gan. ^[2]

CÁC THUỐC THƯỜNG GÂY TỔN THƯƠNG GAN

Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Trường Tiêu hoá Hoa Kỳ năm 2014 cũng đã đề cập đến các nhóm thuốc thường gây DILI và thời gian từ khi dùng thuốc đến khi có DILI (thời gian tiềm tàng) được trình bày trong Bảng 6.

Bảng 6. Các thuốc thường gây tổn thương gan ^[5]

Các thuốc có thể gây tổn thương gan ở các mức độ khác nhau được trình bày khá chi tiết trong cơ sở dữ liệu hồi cứu của WHO và trên trang web LiverTox. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy một số thuốc như paracetamol, troglitazon, valproat, stavudin và amoxcilin/clavulanat được đánh giá là có tỷ lệ gây tổn thương gan cao nhất. Nhóm thuốc thường gây tổn thương gan bao gồm thuốc kháng sinh, thuốc trị lao, thuốc trị động kinh, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc trị ung thư,…^[4]

·         Paracetamol: là ví dụ kinh điển của DILI cấp tính, độc tính phụ thuộc liều và chiếm số lượng lớn nhất trong các trường hợp gây tổn thương gan do thuốc. Các biện pháp điều trị ban đầu bao gồm làm rỗng dạ dày bằng cách thụt rửa dạ dày hoặc dùng si-rô ipeca và uống than hoạt tính trong vòng bốn giờ đầu. N-acetyl-cysteine ​​là thuốc giải độc đặc hiệu có thể dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Bệnh nhân hồi phục sau nhiễm độc paracetamol không có di chứng gan lâu dài. Các trường hợp nhiễm độc paracetamol nghiêm trọng có thể tiến triển thành suy gan cấp tính, và nhu cầu ghép gan được dự đoán theo Tiêu chí của Đại học King.^[1] (Bảng 2)

·         Thuốc gây mê: DILI do Halothane gây ra thường xảy ra sau nhiều lần phơi nhiễm và được cho là do cơ chế miễn dịch. Biểu hiện lâm sàng có thể là sốt và vàng da sau khi dùng thuốc. Sự phá hủy tế bào gan được phản ánh bởi transaminase huyết thanh tăng cao và sự gia tăng bạch cầu ái toan cho thấy phản ứng miễn dịch. Kết quả sinh thiết có thể bao gồm từ thâm nhiễm bạch cầu đến hoại tử gan lớn. Hầu hết các trường hợp đều nhẹ, nhưng suy gan cấp tính có thể xảy ra, có khả năng phải ghép gan.^[1]

·         Thuốc trị viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs – NSAIDs): Do sử dụng rộng rãi, NSAID cũng là một nguyên nhân quan trọng gây nhiễm độc gan. Diclofenac, được nghiên cứu nhiều nhất trong nhóm này. Sử dụng diclofenac lâu dài có thể dẫn đến nồng độ ALT tăng trong bốn tháng đầu điều trị và độc tính nghiêm trọng cũng đã được báo cáo. Bên cạnh diclofenac, bromfenac, nimesulide và sulindac là những chất NSAID thường gặp nhất gây nhiễm độc gan dẫn đến suy gan cấp tính. Sulindac và ibuprofen có liên quan đến DILI ứ mật, có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc, mặc dù các trường hợp tử vong cũng đã được báo cáo.^[1]

·         Kháng sinh khác: nhóm Beta-lactam, như nhóm penicillin và nhóm cephalosporin, thường liên quan tới DILI. Sự hiện diện của các chất ức chế beta-lactamase (axit clavulanic) làm tăng đáng kể tần suất của các phản ứng bất lợi dẫn đến ứ mật hoặc tổn thương gan hỗn hợp. DILI gây ra bởi các hợp chất acid clavulanic thường được biểu hiện qua vàng da có thể hồi phục được, thậm chí các trường hợp nghiêm trọng cần ghép gan hoặc dẫn đến tử vong cũng đã được báo cáo.^[1] 

·         Thuốc trị nấm: Ketoconazole và các azole khác có liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm độc gan. Bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc trị nấm cần theo dõi cẩn thận và nên ngừng thuốc ngay nếu men gan tăng cao đột ngột. Nếu không xử lý ngay có thể dẫn đến tổn thương gan nghiêm trọng và tử vong.^[1]

·         Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút HIV: Có tới 18% bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (highly active antiretroviral therapy – HAART) dẫn đến DILI. Nguy cơ tăng lên khi uống rượu, trên đối tượng cao tuổi hay nữ giới. Ngoài ra, đồng nhiễm HBV và HCV làm tăng cả tần suất và mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan. Trong số các loại thuốc này, ritonavir là liên quan thường xuyên nhất với nhiễm độc gan.^[1]

·         Thảo dược hoặc phương thuốc truyền thống: Các thảo dược đang được sử dụng rộng rãi và biểu hiện về gây độc cho gan được ghi nhận ngày càng nhiều. Khác với các thuốc kê đơn và không kê đơn chứa các thành phần có hoạt tính và không hoạt tính được phân loại rõ ràng, thành phần của các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược thường rất thay đổi (khác nhau về hiệu lực của thành phần có hoạt tính cũng như tạp chất). Các sản phẩm này cũng thiếu sự giám sát, quản lý, gây khó khăn trong việc đánh giá DILI. Một số chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược liên quan đến DILI và phản ứng lặp lại sau khi tái sử dụng sản phẩm bao gồm sản phẩm chiết xuất từ trà xanh, các glycosid từ phan tả diệp, rau má (Centella asiatica), cây Hoàng liên lớn, vỏ hạt mã đề (isabgol) và Venencapsan.^[3]

CÁC NGUỒN THÔNG TIN TRA CỨU DILI

Một số trang web, ứng dụng đáng tin cậy có thể dùng để tra cứu, đánh giá DILI (Bảng 7).

Bảng 7. Nguồn tra cứu DILI

PHÒNG NGỪA

·         Giai đoạn tiền lâm sàng và lâm sàng: phát hiện độc tính trên động vật hoặc mô hình tế bào, phân tích độc tính trên người tình nguyện khoẻ mạnh. ^[4]

·         Giai đoạn sau khi thuốc được đưa ra thị trường: tránh tái sử dụng thuốc nghi ngờ, không dùng đồng thời nhiều loại thuốc, chú ý đến bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân nhiễm HIV. Bên cạnh đó, chú ý theo dõi xét nghiệm ALT, AST (Aspartat amino transferase)để phát hiện tổn thương gan sớm và có biện pháp xử lí kịp thời. ^[4]

·         Thông tin cho bệnh nhân khi dùng thuốc gây độc tới gan (ví dụ, paracetamol) về việc sử dụng an toàn, bao gồm cả liều lượng thích hợp và khả năng tương tác với các thuốc khác hoặc rượu. Bệnh nhân cũng nên được cảnh báo về các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến tổn thương gan. ^[2]

KẾT LUẬN

Tổn thương gan có thể xảy ra sau khi sử dụng nhiều loại thuốc. Có nhiều cơ sở dữ liệu tìm kiếm về thuốc, thuốc thảo dược và chế phẩm bổ sung liên quan đến DILI. ^[2] Điều trị chính cho DILI là ngừng thuốc nghi ngờ và theo dõi để đảm bảo các xét nghiệm gan là bình thường. ^[2] Phục hồi sẽ xảy ra ở phần lớn bệnh nhân mắc DILI sau khi ngừng thuốc nghi ngờ. ^[2] Hầu hết các trường hợp DILI là lành tính, và cải thiện sau khi ngừng thuốc. Dược sĩ đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa DILI và xác định các thuốc nghi ngờ gây DILI để góp phần giúp bệnh nhân kịp thời ngừng sử dụng một cách sớm nhất.^[1]

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Stefan David and James P Hamilton (2010). Drug-induced Liver Injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3160634/
2. Anne M Larson (2017).  Drug-induced Liver Injury. https://www.uptodate.com/contents/drug-induced-liver-injury
3. Đàm Thị Thanh Hương, Lương Anh Tùng (2010). Tổng quan về tổn thương gan do thuốc. http://magazine.canhgiacduoc.org.vn/Magazine/Details/181
4. Trần Thị Ngọc (2016). Tầm soát tổn thương gan do thuốc thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng tại bệnh viện Hữu Nghị. http://canhgiacduoc.org.vn/SiteData/3/UserFiles/KLTN%202016%20Tran%20Thi%20Ngoc.pdf
5. Naga P. Chalasani, et al. Fontana MD6 on behalf of the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology (2014). Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. https://gi.org/guideline/diagnosis-and-management-of-idiosyncratic-drug-induced-liver-injury/