Tháng Chín 19, 2021

Vai trò của fondaparinux trong dự phòng huyết khối tắc mạch ở bệnh nhân COVID-19

DS. Vũ Thị Mỹ Linh – Trường ĐH Dược Hà Nội

Góp ý: TS.DS. Võ Thị Hà – ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

Huyết khối tắc mạch là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân COVID-19, hậu quả của sự kết hợp giữa hiện tượng gia tăng viêm cấp và tăng đông máu. Do đó, sử dụng các thuốc chống đông trong dự phòng và điều trị huyết khối trở thành một phần quan trọng trong các phác đồ điều trị COVID-19.

Heparin (UFH) và đặc biệt là heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) như enoxaparin là những thuốc được dùng phổ biến [1]. Tuy nhiên, đã có một số báo cáo về nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin (HIT) ở bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 cao hơn đáng kể so với các bệnh nhân nặng không phải do COVID-19. Điều này được giải thích do tình trạng viêm và hoạt hóa chuỗi phản ứng đông máu, làm tăng hình thành kháng thể với phức hợp heparin-yếu tố tiểu cầu 4 [2] [3].

Fondaparinux là một thuốc chống đông tổng hợp hóa học với cấu trúc bao gồm 5 mắt xích đường có vai trò quan trọng nhất trong tác dụng chống đông của UFH và LMWH [4].

Bài này sẽ trình bày tóm tắt một số nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an toàn của enoxaparin và fondaparinux trên bệnh nhân COVID-19.

Năm 2020, một nghiên cứu ở Ý trên 308 bệnh nhân COVID-19 thể nhẹ và vừa bao gồm 160 người dùng enoxaparin và 148 người dùng fondaparinux với mục đích phòng huyết khối tắc mạch [5]. Liều enoxaparin là 4000 đơn vị /ngày, giảm xuống 2000 đơn vị ở bệnh nhân suy thận nặng. Liều fondaparinux là 2,5 mg/ngày, giảm xuống 1,5 mg/ngày ở bệnh nhân suy thận nặng. Thời gian dùng thuốc và theo dõi trung bình khoảng 17 ngày. Kết quả so sánh cho thấy tỷ lệ các biến chứng huyết khối tắc mạch là tương đương giữa 2 nhóm (3,1% ở nhóm enoxaparin và 2,7% ở nhóm fondaparinux, p=0,83), tuy nhiên, biến chứng chảy máu nặng cao hơn ở nhóm fondaparinux (4,7% ở nhóm Fondaparinux và 0,6% ở nhóm enoxaparin, p=0,03).

Nguy cơ gây xuất huyết là một mối quan ngại của các bác sĩ khi dùng fondaparinux nói chung. Tuy nhiên, một nghiên cứu tại Canada đăng trên tạp chí New England Journal of Medicine năm 2006 trên 20.078 bệnh nhân hội chứng vành cấp điều trị bằng fondaparinux (2.5 mg/ngày) hoặc enoxaparin (1 mg/kg trọng lượng cơ thể x 2 lần/ngày) cho thấy: sau 9 ngày dùng thuốc, tỷ lệ nhồi máu tương đương ở 2 nhóm, tỷ lệ biến chứng xuất huyết nặng thấp hơn đáng kể ở những người dùng fondaparinux (217 trường hợp (2.2%) nhóm fondaparinux so với 412 trường hợp (4.1%) nhóm enoxaparin; HR: 0.52; p<0,001) . Mặt khác, tỷ lệ tử vong sau 30 ngày (295 so với 352, p=0.02) và sau 180 ngày (574 với 638, p=0.05) ở nhóm fondaparinux cũng thấp hơn so với nhóm enoxaparin[6].

Cũng vào năm 2020, một nghiên cứu đa trung tâm khác ở Ý được tiến hành trên 74 bệnh nhân COVID-19 dùng enoxaparin (liều 4000 hoặc 600 đơn vị/ngày) và 46 bệnh nhân dùng fondaparinux (liều 2,5 đơn vị/ngày). Với thời gian theo dõi 14-51 ngày, tỷ lệ xuất hiện huyết khối tắc tĩnh mạch (VTE) (6.5% so với 13.5%; p=0.36) và tỷ lệ biến chứng xuất huyết (6.5% so với 4.1%; p=0.68) giữa 2 nhóm không khác biệt. Phân tích hồi quy về vai trò của 2 thuốc trong các kết cục lâm sàng bao gồm VTE, huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, hội chứng rối loạn hô hấp cấp tính cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm [7]. Với kết quả này, các tác giả đã kết luận về sự tương đương giữa fondaparinux và enoxaparin về hiệu quả và độ an toàn trong phòng VTE ở bệnh nhân COVID-19 điều trị nội trú.

Một nghiên cứu cũng tại Ý công bố năm 2021 của Cardillo và cộng sự trên 62 bệnh nhân COVID-19 dùng enoxaparin (40 mg hoặc 60 mg/ngày) và 38 bệnh nhân dùng fondaparinux (2,5 mg/ngày). Sau 4 tuần theo dõi, kết quả cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỷ lệ VTE. Điều đặc biệt của nghiên cứu này là đánh giá khả năng chống viêm của 2 thuốc thông qua một số chỉ dấu viêm có tương quan chặt chẽ với tiến triển và tiên lượng bệnh nhân COVID-19. Sự thay đổi một số marker viêm trước điều trị và sau 3 tuần điều trị thể hiện ở Bảng 1. Cả enoxaparin và fondaparinux đều có hiệu quả tương đương trong việc làm giảm LDH và IL-6. Enoxaparin có tác dụng tốt hơn trên sự giảm nồng độ D-dimer. Trong khi đó, fondaparinux có hiệu quả hơn enoxaparin trên CRP, một trong những chỉ dấu viêm thường dùng nhất [8].

Bảng 1. Sự thay đổi một số marker viêm trong nghiên cứu của Cardillo

D-dimer (µg/dL)	Enoxaparin (n=62)	Fondaparinux (n=38)	FP test p-value	FK test p-value
Lúc nhập viện	710,5 (520–1,208)	643,5 (502–919)	0,0972	0,1362
3 tuần sau điều trị	602 (428–1,230)	606 (450–810)	0,3783	0,2059
Khác biệt trung bình	–151 (–292,5 to 16,5)	–42,75 (–210,75 to 133)
Wilcoxon test p-value	0,015217	0,21036
Fibrinogen, mg/dL
Lúc nhập viện	600 (478–734,5)	569,5 (503–632)	0,1501	0,0758
3 tuần sau điều trị	631 (497–722,5)	535 (450–630)	0,0114	0,0695
Khác biệt trung bình	14,8 (–37,0 to 59,5)	–16,5 (–67 to 38)
Wilcoxon test p-value	0,28607	0,28219
CRP, mg/dL
Lúc nhập viện	11,5 (3,6–22)	44 (15–52)	0,000004	0,0011
3 tuần sau điều trị	13 (5–40,5)	15 (9–21)	0,3051	0,1652
Khác biệt trung bình	6 (0,5–13,8)	–22,5 (–34,5 to 11)
Wilcoxon test p-value	0,0063151	0,00050565
LDH, U/L
Lúc nhập viện	252,5 (209–343)	301 (232–349)	0,2085	0,7407
3 tuần sau điều trị	212,5 (202–255)	239 (203–264)	0,0889	0,2446
Khác biệt trung bình	–62 (–88,5 to 38)	–55 (–140 to 4)
Wilcoxon test p-value	0,0000002	0,0128
IL-6, pg/mL
Lúc nhập viện	16 (13,2–20)	15 (13–20)	0,4891	0,9692
3 tuần sau điều trị	6 (4–9,8)	6 (4–9,8)	0,4946	0,9692
Khác biệt trung bình	–9 (–11,0 to 6,5)	–9 (–11,0 to 6,5)
Wilcoxon test p-value	0,0000002	0,00007

FP, Fligner–Policello; FK, Fligner–Killeen; HL, Hodges–Lehmann

Tác dụng chống viêm của các dẫn chất heparin thông qua vai trò hỗ trợ serpin, một protein quan trọng liên quan đến điều hòa miễn dịch, đã được ghi nhận qua một số nghiên cứu in vitro và in vivo [9], [10]. Tác dụng của enoxaparin trong làm giảm “bão cytokine” ở bệnh nhân COVID-19 nặng cũng đã được báo cáo [11], theo đó, việc điều trị bằng enoxaparin giúp làm giảm nồng độ D-dimer và fibrinogen (P = 0.035), giảm nồng độ IL-6 ((P = 0.006) và tăng tỷ lệ tế bào lympho (P = 0.011).

Kết luận:

Một số nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả và độ an toàn tương đương của enoxaparin và fondaparinux trong dự phòng huyết khối tắc mạch ở bệnh nhân COVID-19.
Enoxaparin và fondaparinux có tác dụng làm giảm một số chỉ dấu viêm có tương quan chặt chẽ với tiến triển và tiên lượng bệnh nhân COVID-19.

Tài liệu tham khảo

Fontana, P., et al., Venous thromboembolism in COVID-19: systematic review of reported risks and current guidelines. Swiss Med Wkly, 2020. 150: p. w20301.
Preti, P.S., et al., Increased prevalence of heparin induced thrombocytopenia in COVID-19 patients. Thrombosis research, 2021. 203: p. 33-35.
Daviet, F., et al., Heparin-Induced Thrombocytopenia in Severe COVID-19. Circulation, 2020. 142(19): p. 1875-1877.
Petitou, M., et al., The synthetic pentasaccharide fondaparinux: first in the class of antithrombotic agents that selectively inhibit coagulation factor Xa. Semin Thromb Hemost, 2002. 28(4): p. 393-402.
Prandoni, P., et al., The hazard of fondaparinux in non-critically ill patients with COVID-19: Retrospective controlled study versus enoxaparin. Thromb Res, 2020. 196: p. 395-397.
Yusuf, S., et al., Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2006. 354(14): p. 1464-76.
Russo, V., et al., Thromboprofilaxys With Fondaparinux vs. Enoxaparin in Hospitalized COVID-19 Patients: A Multicenter Italian Observational Study. Frontiers in Medicine, 2020. 7(863).
Cardillo, G., et al., Antithrombotic and Anti-Inflammatory Effects of Fondaparinux and Enoxaparin in Hospitalized COVID-19 Patients: The FONDENOXAVID Study. 2021. 12: p. 69-75.
Beinrohr, L., et al., Serpins and the complement system. Methods Enzymol, 2011. 499: p. 55-75.
Vicci, H., et al., Enoxaparin pretreatment effect on local and systemic inflammation biomarkers in the animal burn model. Inflammopharmacology, 2019. 27(3): p. 521-529.
Shi, C., et al., The Potential of Low Molecular Weight Heparin to Mitigate Cytokine Storm in Severe COVID-19 Patients: A Retrospective Cohort Study. Clin Transl Sci, 2020. 13(6): p. 1087-1095.