Tháng Chín 11, 2020

Độc tính trên thận khi sử dụng colistin

By ngoctramanh Dược bệnh viện, Dược điều trị, Dược lý 0 Comments

ThS. DS. Nguyễn Thị Thanh Nhàn

Kháng sinh nhóm Polymyxin được giới thiệu vào những năm 1950 để điều trị nhiễm trùng gram âm. Vào những năm 1970, polymyxin đã dần ít được sử dụng do sự phát triển và ra đời các loại kháng sinh mới ít độc tính hơn. Do sự xuất hiện của các vi khuẩn gram âm kháng carbapenem gần đây, đáng chú ý là vào đầu những năm 2000 và các lựa chọn điều trị mới còn hạn chế, polymyxin đã xuất hiện trở lại trong thực hành lâm sàng. Kể từ đó, độc tính liên quan đến các hợp chất này, đặc biệt là độc tính trên thận, là mối quan tâm lớn. Các chiến lược để tránh hoặc giảm thiểu độc tính của colistin đã trở thành một thách thức đối với các nhà lâm sàng [12].

Mục đích của bài viết này là thảo luận về việc kiểm soát liều lượng để ngăn chặn hoặc giảm thiểu tổn thương thận ở những bệnh nhân được điều trị bằng polymyxin. Các chiến lược khác để giảm độc tính trên thận và đánh giá ngắn gọn về các cơ chế độc tính và các yếu tố nguy cơ đối với tổn thương thận cấp tính (acute kidney injury-AKI) liên quan đến polymyxin cũng được trình bày.

1. Tổng quan về polymyxin

1.1. Cấu trúc hoá học [13]

Hai loại polymyxin có sẵn sử dụng trên lâm sàng: polymyxin E (PME, tức là colistin) và polymyxin B (PMB). Colistin ở thị trường Việt Nam là dạng colistin methanesulfonate (CMS) dùng dưới dạng khí dung và tiêm truyền. CMS là một tiền chất của colistin và không có tác dụng diệt khuẩn; nó thủy phân một cách tự nhiên để giải phóng PME.

Hình 1. Cấu trúc hoá học của colistin và polymyxin B

1.2. Dược động học (PK) [13]

Một số thông số dược động học thông thường của colistin trên bệnh nhân nặng (với liều duy trì)

– Cmax được quan sát thấy ở cuối thời gian truyền

– T_1/2 = 1,9-4,5h

– Độ thanh thải ở thận của CMS với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 120, 50, 25 mL/phút là 100, 50, 25 ml/phút. Phần CMS được chuyển thành colistin đã tăng 33%, 50% và 67% cho mỗi giá trị, dẫn đến nồng độ colistin cao hơn đối với bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận.

– Khả năng gắn kết với protein ở bệnh nhân nặng của colistin là 59-74%.

– Khả năng phân bố của colistin được trình bày ở bảng 1.

Bảng 1: Đặc điểm phân bố của colistin

Vị trí	Đặc điểm
Phổi	Imberti và cộng sự [5]: không thể đo nồng độ colistin trong dịch rửa phế quản phế nang (BAL) sau khi tiêm tĩnh mạch (IV) lặp lại liều 2 triệu đơn vị quốc tế (MIU) CMS mỗi 8 giờ đối với bệnh nhân nặng.
Hệ thần kinh trung ương (CNS)	Sự truyền qua hàng rào máu não (blood-brain barrier-BBB) trở nên hạn chế sau khi dùng liều IV lặp lại (<5%) ở những bệnh nhân nặng. Nồng độ colistin tăng đến 11% trong dịch não tủy (CSF) khi màng não bị viêm thậm chí còn cao hơn khi dùng đường tiêm tủy sống. Nồng độ colistin trong dịch não tủy thay đổi trong khoảng 0,6 đến 1,5 mg/L khi bệnh nhân được điều trị bằng IV 3 MIU CMS cứ sau 8 giờ cộng với 0,125 MIU CMS trong não thất sau mỗi 24 giờ.
Dịch màng bụng	Colistin phân bố chậm trong dịch màng bụng nhưng nồng độ colistin trong dịch màng bụng tương tự nồng độ colistin trong huyết tương ở trạng thái ổn định.

Đối với bệnh nhân suy thận nặng:

CMS được bài tiết ít qua nước tiểu, do đó nồng độ CMS có sẵn để chuyển hóa thành colistin cao hơn, phơi nhiễm colistin nói chung cao hơn ba lần ở những bệnh nhân bị bệnh nặng cần thẩm tách máu (vào những ngày không chạy thận nhân tạo) so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường (được điều trị cùng một liều lượng thuốc). Xem xét trọng lượng phân tử, CMS và colistin có thể đi tự do qua màng thẩm tách. Hơn nữa, colistin cũng có thể được hấp thụ bởi màng thẩm tách, đặc biệt là những màng lọc được sử dụng để điều trị thay thế thận liên tục, có thể góp phần vào cơ chế thanh thải colistin.

Bảng 2: Độ thanh thải của colistin và CMS ở các chế độ chạy thận nhân tạo

	Độ thanh thải CMS	Độ thanh thải colistin
Thẩm tách máu ngắt quãng (IHD)	71-95 mL/phút	57-134 mL/phút
CVVH	64 mL/phút	34 mL/phút
CVVHDF	–	50%

IHD (Intermittent HemoDialysis): thẩm tách máu ngắt quãng

CVVH (Continuous Venous–Venous Hemofiltration): phương thức siêu lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục

CVVHDF (Continuous Venous-Venous Hemodiafiltration): phương thức thẩm tách siêu lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục

2. Độc tính trên thận

2.1. Dịch tễ

Độc tính trên thận là phản ứng có hại (adverse effects-AE) thường xảy ra nhất liên quan đến việc sử dụng polymyxin, từ protein niệu đến tổn thương thận cấp tính đòi hỏi phải ngừng điều trị và thậm chí bắt đầu liệu pháp điều trị thay thế thận; tỷ lệ độc thận khoảng từ 20% đến 76% dựa trên dữ liệu cập nhật [4].

Nhưng việc so sánh giữa các nghiên cứu là khá phức tạp do không kiểm soát được các yếu tố nguy cơ và một số trường hợp bệnh nhân có/không bị rối loạn chức năng thận lúc ban đầu. Hơn nữa, một loạt các tỷ lệ độc tính trên thận được báo cáo có lẽ phản ánh nhiều định nghĩa khác nhau về “suy thận” hơn là tác dụng có hại thực tế của colistin.

2.2. Phân loại RIFLE (Risk – Injury – Failure – Loss – End stage renal disease) để xác định độc tính trên thận do CMS

Bảng 4: Phận loại RIFLE [4]

Phân loại	Tiêu chuẩn
Risk (R)	Nồng độ creatinine tăng * 1,5 hoặc GFR giảm >25%
Injury (I)	Nồng độ creatinine tăng*2 hoặc GFR giảm > 50%
Failure (F)	Nồng độ creatinine tăng*3, GFR giảm >75%
Loss (L)	Suy thận mạn hoặc hoàn toàn chức năng thận >4 tuần
EDKD (E)	ESKD > 3 tháng

GFR: tốc độ lọc cầu thận

Có các nghiên cứu đã sử dụng phân loại RIFLE (Risk – Injury – Failure – Loss – End stage renal diseasei) để xác định độc tính trên thận do CMS. Tiêu chí RIFLE (Bảng 4) đại diện cho một công cụ đã được xác định rộng rãi để đánh giá tổn thương thận cấp tính, từ rối loạn chức năng thận nhẹ đến cần điều trị thay thế thận.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ độc thận thấp hơn so với nhận định trong những thập kỷ trước. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tính an toàn khi sử dụng liều CMS 160 mg 3 lần/ngày trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường [13].

2.3. Cơ chế gây độc thận [12]

Đặc điểm đầu tiên dẫn đến độc tính trên thận là sự tái hấp thu ở ống lượn gần của polymyxin (polymyxin B và colistin). Trong quá trình này, có sự tích lũy nội bào đáng kể của thuốc, qua trung gian thụ thể nội tiết (endocytic receptor), megalin, cũng như các chất vận chuyển khác. Sự tích tụ của polymyxin dẫn đến chết tế bào theo chương trình (cell apoptosis) do thuốc, từ đó dẫn đến suy giảm chức năng thận và tổn thương mô bệnh học.

Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng các ống thận bị giãn và hoại tử ống thận xảy ra theo kiểu phụ thuộc vào liều và thời gian tiếp xúc với polymyxin. Các con đường chính dẫn đến chết tế bào thận liên quan đến việc kích hoạt các thụ thể chết tế bào, tổn thương ty thể và thay đổi chức năng lưới nội chất và quá trình tự thực bào (autophagy process).

2.4. Các yếu tố nguy cơ gây độc thận [12]

a. Yếu tố nguy cơ AKI liên quan đến polymyxin không thể thay đổi

– Một số tình trạng bệnh kèm mãn tính, đáng chú ý là bệnh tiểu đường, bệnh nhân cần điều trị bằng polymyxin thường bị bệnh nặng và có nhiều tình trạng mãn tính cùng nhau có thể làm tăng tổn thương thận do thuốc gây ra.

– Tuổi cao, tuy nhiên, không biết liệu có ảnh hưởng tuyến tính của tuổi tác đối với nguy cơ mắc AKI hay liệu nguy cơ có thể tăng lên trong một độ tuổi nhất định hay không

– Cân nặng lớn, tác dụng này đã được chứng minh là độc lập với liều dùng cho bệnh nhân

– Hạ đường huyết đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ AKI trong một số nghiên cứu, mặc dù cơ chế liên quan không được biết đến, tuy nhiên không phải yếu tố thích hợp để điều chỉnh liều CMS hàng ngày.

b. Yếu tố nguy cơ AKI có thể thay đổi được

– Sử dụng đồng thời thuốc gây độc thận: Thuốc lợi tiểu quai, thuốc ức chế calcineurin, thuốc chống viêm không steroid, và thuốc cản quang tiêm tĩnh mạch. Vancomycin đã được báo cáo trong một số nghiên cứu, trong khi aminoglycoside và rifampin đã được báo cáo trong các nghiên cứu đơn lẻ, mặc dù các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với rifampin kết hợp với colistin không chứng minh tỷ lệ nhiễm độc thận cao hơn ở bệnh nhân sử dụng rifampin.

– Trên thực tế, có một số bằng chứng cho thấy rằng liệu pháp phối hợp có thể làm giảm nguy cơ mắc AKI. Liệu pháp phối hợp, bất kể tác động của nó đến tỷ lệ tử vong chung, do hiệu quả vi sinh cao hơn, có thể dẫn đến ít phản ứng viêm hơn và/hoặc phục hồi sớm hơn từ nhiễm trùng huyết, do đó làm giảm rối loạn chức năng của các cơ quan, bao gồm cả thận.

Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gần đây so sánh colistin với colistin phối hợp với meropenem trong trường hợp nhiễm Gram âm nặng [11], tỷ lệ mắc AKI cao hơn đáng kể ở nhóm đơn trị liệu (48%) so với nhóm phối hợp (29%) (p = 0,001), trong đó được xác định bởi sự khác biệt về tổn thương (lần lượt là 14% so với 6%) và thất bại trong điều trị (lần lượt là 17% so với 8%). Không có sự khác biệt giữa các nhóm về liều colistin (mặc dù tổng liều tích lũy chỉ được báo cáo với bệnh nhân còn sống vào ngày 14) và sử dụng đồng thời thuốc gây độc thận.
Gần đây, một phân tích tổng hợp đánh giá sự an toàn và hiệu quả của liệu pháp colistin đơn trị hoặc phối hợp ở bệnh nhân (người lớn) nhiễm Acinetobacter baumannii [16] cũng cho thấy tỷ lệ độc tính trên thận cao hơn ở nhóm đơn trị (tỷ lệ chênh lệch = 1,66, khoảng tin cậy 95% = 0,99-2.78, p = 0,05).
Ngoài ra, mặc dù nó có thể liên quan đến các đặc tính làm chống oxy hóa của minocycline, sự kết hợp colistin với minocycline đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ mắc AKI trong một nghiên cứu quan sát [9].

– Biến số quan trọng nhất liên quan đến sự phát triển của độc tính thận là liều polymyxin. Mặc dù trong một vài nghiên cứu cho thấy việc sử dụng liều nạp làm tăng nguy cơ độc thận, nhưng một số nghiên cứu khác thì không. Ngoài ra, độc tính trên thận có thể liên quan đến tổng liều phơi nhiễm thuốc, thời gian điều trị kéo dài. Vấn đề về liều và nồng độ polymyxin trong huyết tương sẽ được thảo luận trong phần sau.

– Hạ albumin máu: Phân tích hồi quy Cox dựa trên liều tích lũy của CMS đã xác định được 4 yếu tố độc lập dự đoán tổn thương thận cấp do CMS: giới tính nam, sử dụng đồng thời chất ức chế calcineurin, tăng bilirubin máu và giảm albumin máu. Tỷ lệ chấn thương thận tăng lên cùng với sự gia tăng số lượng các yếu tố nguy cơ. Hạ albumin máu cũng được xác định là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với độc tính trên thận do CMS trong một nghiên cứu khác. Người ta giả thuyết rằng nồng độ colistin tự do trong huyết thanh cao có thể làm tăng độc tính trên thận ở những bệnh nhân có nồng độ albumin thấp. Hạ albumin máu cũng có thể phản ánh mức độ nghiêm trọng của bệnh cơ bản [6].

– Rối loạn chức năng thận ban đầu: Trong các nghiên cứu phân biệt giữa bệnh nhân có chức năng thận bình thường và suy giảm trước khi bắt đầu điều trị colistin, tỷ lệ nhiễm độc thận cao hơn từ 2,5 đến 7 lần ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận ban đầu [2].

– Giảm thể tích: Koomanachai và cộng sự [7] báo cáo 30,8% tỷ lệ nhiễm độc thận. Tuy nhiên, 70% bệnh nhân của họ có các yếu tố cơ bản hoặc khuynh hướng (bệnh thận mãn tính, sử dụng thuốc gây độc cho thận, giảm thể tích), có thể góp phần làm suy giảm chức năng thận.

2.5. Hậu quả của độc tính trên thận

Sự phát triển của AKI là tác dụng không mong muốn phổ biến nhất của polymyxin. Sự xuất hiện của AKI trong quá trình điều trị có liên quan đến tiên lượng xấu hơn, bao gồm tỷ lệ tử vong cao hơn. Hơn nữa, trong số những bệnh nhân phát triển AKI khi sử dụng liệu pháp polymyxin, tỷ lệ suy thận mạn tính cao hơn đã được chứng minh gần đây. Do đó, việc giảm tỷ lệ mắc AKI trong khi điều trị bằng polymyxin có thể có tác động lâm sàng ngắn và dài hạn ở những bệnh nhân được điều trị bằng các kháng sinh này. Tuy nhiên,

– Koomanachai và cộng sự [7] cho thấy tác dụng độc thận nhẹ và có thể hồi phục, và bệnh nhân không cần điều trị thay thế thận.

– Nhóm nghiên cứu Hy Lạp do Falagas [2] dẫn đầu đã chỉ ra rằng sự suy giảm không đáng kể ở những bệnh nhân có creatinine nền bình thường khi dùng colistin kéo dài, do đó trái ngược với các nghiên cứu hiện có khác; nhóm tác giả thậm chí không tìm thấy ảnh hưởng của những liều này lên chức năng thận của những bệnh nhân bị rối loạn chức năng trước đó.

– Hartzell và cộng sự [3] đã xem xét hồi cứu 66 bệnh nhân người lớn trẻ tuổi được tiêm CMS tĩnh mạch trong ít nhất 3 ngày. Nhìn chung, 30 (45%) bệnh nhân có các tiêu chí về độc tính trên thận tại thời điểm creatinin đạt đỉnh (Nguy cơ: 13 bệnh nhân; Tổn thương: 10 bệnh nhân; Suy thận: 7 bệnh nhân). 21% bệnh nhân ngừng dùng CMS vì độc tính trên thận. Không có bệnh nhân cần điều trị thay thế thận.

– Kwon và cộng sự [8] xác định tỷ lệ tổn thương thận liên quan đến CMS ở 71 bệnh nhân người lớn sử dụng CMS trong hơn 3 ngày. 38 (53,5%) bệnh nhân bị nhiễm độc thận. Sau khi ngừng CMS, chức năng thận phục hồi hoàn toàn ở 16 (42%) bệnh nhân.

3. Chiến lược dùng liều để giảm độc tính trên thận

3.1. Colistin: Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp

Với colistin, yêu cầu AUC 24 giờ ở trạng thái ổn định (AUC_{ss, 24h}) ~ 50 mg/h/L tương đương với nồng độ huyết tương mục tiêu ở trạng thái ổn định (C_{ss, avg}) ~ 2mg/L. Nồng độ cao hơn có thể làm tăng cả tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của AKI [14].

C_{ss, avg} 2 mg/L tương ứng với điểm gãy lâm sàng (clinial breakpoint) của MIC đối với các vi khuẩn (Bảng 1) [12].

Bảng 5: Điểm gãy MIC của colistin theo CLSI/EUCAST [14]

Vi khuẩn	Colistin MIC, mg/L
	Nhaỵ	Trung gian	Kháng
CLSI^a
Acinetobacter sp	≤ 2		≥ 4
Pseudomonas aeruginosa	≤ 2		≥ 4
EUCAST
Acinerobacter sp	≤ 2		> 2
P. aeruginosa	≤ 2		> 2
Enterobacteriaceae	≤ 2		> 2
CLSI: Clinical and Laboratory Slandards Institute (Viện tiêu chuẩn lâm sàng và phòng thí nghiệm). EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (Ủy ban châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm với kháng sinh). MIC: Minimum inhibitory concentration (nồng độ ức chế tối thiểu) ^aĐối với các chủng vi khuẩn Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, và Raoultella ornithiolytica, CLSL xác định không đủ dữ liệu lâm sàng và dược động học/dược lực học (PK/PD) để thiết lập điểm dừng phụ thuộc vào PK/PD và giá trị điểm cắt dịch tễ học (ECVs) 2 mg/L dựa trên MIC.

Hình 1:Biểu đồ biểu thị của sổ điều trị hẹp của colistin [12]

3.2 Liều polymyxin

a. Lựa chọn loại polymyxin

Polymyxin B được khuyến cáo ưu tiên sử dụng trong các nhiễm trùng xâm lấn do polymyxin có các đặc tính PK vượt trội ở người cũng như giảm khả năng gây độc thận (khuyến cáo 6) [14].
CMS được ưa thích cho nhiễm trùng đường tiết niệu, vì sự bài tiết qua nước tiểu của tiền thuốc sau đó chuyển thành colistin tự nhiên trong đường tiết niệu dẫn đến nồng độ colistin cao trong nước tiểu.
CMS cũng có thể là chế phẩm polymyxin được ưa thích dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm tuỷ sống; có ít thông tin được công bố liên quan đến việc sử dụng polymyxin B bằng các đường dùng này [12], [14].

b. Có nên dùng liều nạp không?

Việc bắt đầu liệu pháp polymyxin với một liều tải chưa được kết luận là một yếu tố nguy cơ gây độc cho thận. Do đó nên sử dụng liều nạp để đạt nhanh chóng được nồng độ colistin huyết tương sau khi dùng liều CMS đầu tiên.

Khuyến cáo liệu pháp đường tĩnh mạch ban đầu với liều nạp CBA (~9 triệu IU) truyền khoảng 0,5-1 giờ và dùng liểu duy trì đầu tiên sau 12-24h[14].

c. Chọn liều duy trì hằng ngày khi bắt đầu điều trị và tối ưu hoá sử dụng colistin

Chức năng thận, được đánh giá bằng độ thanh thải creatinin, là yếu tố duy nhất được chứng minh là có ảnh hưởng đến nồng độ colistin huyết tương C_{ss, avg}trong khi điều trị liên tục với CMS. Do đó, điều quan trọng là phải chọn liều duy trì hàng ngày của CMS thích hợp với độ thanh thải creatinin của bệnh nhân [12].

Với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, dùng liều hằng ngày từ 300-360 mg CBA (~9 – 10,9 triệu IU), chia 2 lần, truyền tĩnh mạch 0,5-1 giờ và khoảng cách liều là 12 giờ.
Với bệnh nhân suy thận: Theo dõi chức năng thận và chỉnh liều theo khuyến cáo ở Bảng 2. [14]

Bảng 6: Bảng tra liều hằng ngày của CMS^a[14]

Creatinine clearance, mL/phút^b	Liều CMS hằng ngày để đạt được C_{ss, avg}=2mg/L^c
Creatinine clearance, mL/phút^b	mg CBA/ngày	Triệu IU/ngày
0	130	3,95
5-10	145	4,40
10-20	160	4,85
20-30	175	5,30
30-40	195	5,90
40-50	220	6,65
50-60	245	7,40
60-70	275	8,35
70-80	300	9,00
80-90	340	10,3
≥ 90	360	10,9
CBA: colistin base activity: CMS: colistin methanesuffonate C_ss,avg: nồng độ thuốc trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định ^aĐể đạt được C_{ss, avg} = 2mg/L cho bệnh nhân với khoảng thanh thải creatinin hẹp ^bCân nặng hiệu chỉnh được sử dụng để tính độ thanh thải creatinin ^cLiều hằng ngày được chia 2 mỗi 12 giờ

Sự khác nhau trong việc chuyển từ tiền thuốc sang dạng hợp chất có hoạt tính, đặc biệt đối với bệnh nhân có độ thanh thải thận tăng, làm cho việc dùng thuốc trở nên khó khăn ở nhóm bệnh nhân này, và do đó, các nghiên cứu về liều lượng colistin xác định một liều duy nhất cho tất cả các giá trị thanh thải creatinin> 90 mL/phút.Chế độ liều để đạt Css, avg 2 mg/L ở bệnh nhân thẩm tách máu ngắt quãng (intermittent hemodialysis-IHD):

Vào ngày không lọc máu, 130 mg/ CBA/ngày (~3,95 triệu IU/ngày).
Vào ngày có thẩm tách máu, dùng thêm 40 mg CBA (~1,2 triệu IU) hoặc 50 mg CBA (~1,6 triệu IU) lần lượt cho 3 hoặc 4 giờ lọc máu. Nếu có thể, liều thêm vào nên tiêm với mức liều cố định và tiêm ngay sau khi thẩm tách máu.

Tiến hành thẩm tách máu trễ nhất có thể trong khoảng thời gian đưa liều để hạn chế tối đa lượng colistin hình thành bị mất đi.

Để đạt nồng độ C_{ss, avg} 2 mg/mL ở bệnh nhân thẩm tách máu hiệu quả thấp, 10% liều CMS được thêm vào liều nền hằng ngày trên mỗi giờ thẩm tách.
Với các bệnh nhân điều trị thay thế thận liên tục (continuous renal replacement therapy-CRRT), để đạt được nồng độ colistin C_{ss, avg}cần dùng CBA 44 mg/ngày (13,3 triệu IU/ngày). Liều này tương đương với 220 mg CBA mỗi 12 giờ (~6,65 triệu IU mỗi 12 giờ).

Một số lưu ý khi sử dụng colistin [14]

Cần tránh các tác nhân gây độc thận ở bệnh nhân sử dụng colistin hoặc polymyxin B bất cứ khi nào có thể (tuổi cao, tình trạng giảm albumin huyết, thuốc chẹn kênh calci, thuốc lợi tiểu quai, rifampin, nhóm kháng sinh aminoglycosid..).
Không dùng liều colistin hay polymyxin B cao hơn liều khuyến cáo khi không tiến hành theo dõi nồng độ thuốc trong máu.
Khuyến cáo ưu tiên sử dụng polymyxin B để hạn chế tỷ lệ tổn thương thận cấp gây ra do polymyxin (khuyến cáo yếu, chất lượng bằng chứng thấp)
Cho đến khi có các dữ liệu mới, không khuyến cáo sử dụng các chất chống oxy hoá để giảm độc tính trên thận do polymyxin (khuyến cáo yếu, chất lượng bằng chứng thấp
Không nên giảm liều thấp hơn liều colistin khuyến cáo, đặc biệt ở những bệnh nhân phát triển tổn thương thận cấp khi sử dụng colistin hoặc polymyxin B cho những nhiễm trùng nguy hiểm đến tính mạng, nhiễm trùng sâu, hay những tác nhân gây bệnh có MIC > 1 mg/L (khuyến cáo mạnh, chất lượng bằng chứng thấp). Nếu MIC của tác nhân gây bệnh cho thấy rằng đạt nồng độ thấp hơn trong huyết tương là đủ, cân nhắc giảm liều đến một nồng độ mục tiêu C_{ss, avg} khác của colistin (khuyến cáo thực hành tốt nhất).
Dừng liệu pháp điều trị ở bệnh nhân có tổn thương thận tiếp tục tiến triển nếu không chắc chắn về chẩn đoán nhiễm trùng hoặc khi có thuốc khác ít độc trên thận hơn. (khuyến cáo thực hành tốt nhất).

d.Khoảng cách liều và thời gian truyền thuốc

Wallace và cộng sự [15] là những người đầu tiên tìm hiểu về vấn đề khoảng cách liều dùng 1 lần/ngày với colistimethate trên mô hình chuột. Trong nghiên cứu đó, việc dùng thuốc một lần mỗi ngày dẫn đến số trường hợp và mức độ tổn thương thận cao hơn so với ở những con chuột dùng theo chế độ hai lần mỗi ngày. Người ta đã đề xuất rằng dùng chế độ liều giãn cách (dùng 1 lần/ngày) dẫn đến nồng độ colistimethate và colistin cao hơn trong các tế bào ống thận, dẫn đến nhiễm độc thận do độc tính phụ thuộc nồng độ.

Do tác dụng độc hại phụ thuộc nồng độ của polymyxin đối với tế bào ống thận, khả năng nhiễm độc thận có thể tăng khi thời gian tiêm truyền nhanh hơn. Tức là thời gian tiêm truyền nhanh hơn dẫn đến nồng độ trong huyết tương cao hơn trong suốt thời gian truyền hoặc ngay sau khi truyền. Tuy nhiên, ảnh hưởng của thời gian tiêm truyền của mỗi liều duy trì đến nguy cơ nhiễm độc thận chưa được đánh giá trong các nghiên cứu lâm sàng mạnh và được thiết kế phù hợp. Khuyến cáo rằng colistimethate được truyền trong 0,5 đến 1 giờ và polymyxin B trong ít nhất 1 giờ [12].

Theo dõi nồng độ thuốc trong máu [10]

Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) ở bệnh nhân nặng không được khuyến cáo cũng không bị phản đối.
Chỉ số điều trị cho colistin đặc biệt hẹp, do quá trình chuyển đổi CMS thành colistin liên tục, nên thu thập các mẫu C_min khi nồng độ CMS và độ chuyển hóa ở mức thấp nhất (tức là các mẫu được lấy ngay trước liều tiếp theo), và các mẫu này phải được xử lý ngay lập tức.
Người ta cho rằng C_{ss, avg}là 2 mg/L dự đoán hiệu quả của colistin trong khi hạn chế khả năng gây độc cho thận. Nồng độ mục tiêu này phải đạt được tỷ lệ fAUC0–24 / MIC ~ 12 đối với tác nhân bệnh có MIC ≤ 2 mg/L, tương ứng với điểm gãy (breakpoint) của EUCAST về tính nhạy cảm.
Vì nồng độ colistin tương đối ổn định và ít dao động ở trạng thái ổn định, nồng độ mục tiêu này cũng có thể được áp dụng để theo dõi C_min. Tuy nhiên, nồng độ mục tiêu này không tương quan với kết quả lâm sàng.

Tóm lại:

CMS có tác dụng gây độc cho thận nhưng khả năng gây tổn thương thận của nó có thể được đánh giá quá cao, đặc biệt khi sử dụng các tiêu chí rất nhạy (tức là phân loại RIFLE). Độc tính trên thận do CMS chủ yếu là nhẹ và có thể hồi phục. Đôi khi cần điều trị thay thế thận và hiếm khi thấy tổn thương thận vĩnh viễn. Tuy nhiên, suy giảm chức năng thận vẫn là một yếu tố độc lập dự báo thất bại điều trị và tăng tỷ lệ tử vong. Các yếu tố có thể làm tăng độc tính thận trong ICU, chẳng hạn như dùng đồng thời thuốc gây độc cho thận, nhiễm trùng huyết, sốc và giảm albumin máu, cần được kiểm soát đầy đủ. Việc áp dụng nghiêm ngặt các biện pháp được khuyến cáo gần đây để ngăn ngừa tổn thương thận và bảo vệ chức năng thận trong ICU cần được đảm bảo. Việc rút ngắn thời gian điều trị các bệnh nhiễm trùng cụ thể (ví dụ, viêm phổi) có thể làm giảm tỷ lệ nhiễm độc thận. Cần phải nhấn mạnh rằng liều lượng và tần suất dùng colistin phải được điều chỉnh cho phù hợp với nồng độ creatinin huyết thanh và do đó cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận [4].

Tài liệu tham khảo

Chongshan Dai et al. (2020), Polymyxins–Curcumin Combination Antimicrobial Therapy: Safety Implications and Efficacy for Infection Treatment, Antioxidants 2020, doi:10.3390/antiox9060506.
Falagas, M.E.; Kasiakou, S.K, (2006), Toxicity of polymyxins: A systematic review of the evidence from old and recent studies. Crit. Care 2006, 10, R27.
Hartzell JD et al., (2009), Nephrotoxicity associated with intravenous colistin (colistimethate sodium) treatment at a tertiary care medical center. Clin Infect Dis 2009, 48:1724-1728.
Herbert Spapen et al. (2011), Renal and neurological side effects of colistin in critically ill patients, Annals of Intensive Care, 1:14.
Imberti et al. (2010), Steady-state pharmacokinetics and BAL concentration of colistin in critically Ill patients after IV colistin methanesulfonate administration, Chest 2010, 138, 1333–1339.
Kim J et al., (2009), Clinical characteristics and risk factors of colistin-induced nephrotoxicity. Int J Antimicrob Agents 2009, 34:434-438.
Koomanachai P et al., (2007), Efficacy and safety of colistin (colistimethate sodium) for therapy of infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii in Siriraj Hospital, Bangkok, Thailand. Int J Infect Dis 2007, 11:402-406.
Kwon JA et al., (2010), Predictors of acute kidney injury associated with intravenous colistin treatment. Int J Antimicrob Agents 2010, 35:473-477.
Lodise T.P et al., (2018), A Retrospective Cohort Analysis Shows that Coadministration of Minocycline with Colistin in Critically Ill Patients Is Associated with Reduced Frequency of Acute Renal Failure. Antimicrob. Agents Chemother. 2018, 62.
Mohd H. Abdul‐Aziz et al. (2020), Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper, Intensive Care Med, doi.org/10.1007/s00134-020-06050-1.
Paul, M et al., (2018), Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: An open-label, randomised controlled trial. Lancet. Infect. Dis. 2018, 18, 391–400.
Roger L.Nation et al. (2019), Polymyxin Acute Kidney Injury: Dosing and Other Strategies to Reduce Toxicity, Antibiotic 2019, doi:10.3390/antibiotics8010024.
Tatiana Pacheco et al. (2019), An Approach to Measuring Colistin Plasma Levels Regarding the Treatment of Multidrug-Resistant Bacterial Infection, Antibiotic 2019, doi:10.3390/antibiotics8030100.
Tsuji, B.T et al. (2019) International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). Pharmacotherapy 2019, 39, 10–39.
Wallace et al., (2008). Subacute toxicity of colistin methanesulfonate in rats: Comparison of various intravenous dosage regimens. Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52, 1159–1161.
Wang J et al., Safety and efficacy of colistin alone or in combination in adults with Acinetobacter baumannii infection: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Antimicrob. Agents 2018.