Nguyễn Đoàn Trọng Nhân

Khoa cấp cứu – Bệnh viện Quận Thủ Đức

nguyendoantrongnhan@gmail.com

1.      Kiến thức nền tảng về dược động và dược lực học của kháng sinh.

Để hiểu rõ vấn đề tối ưu liều dùng kháng sinh, chúng ta cần phải nắm được những khái niệm căn bản: Dược động (Pharmacokinetic – PK) và dược lực (Pharmacodynamic – PD) của chúng. Trong đó:

• PK mô tả diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian sau khi sử dụng lên bệnh nhân. PK bao gồm 4 quá trình: hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ.
• PD mô tả sự liên quan giữa nồng độ thuốc và hiệu quả dược lý của thuốc lên tác nhân gây bệnh.

Dựa trên PD, kháng sinh thông thường được chia vào 3 nhóm:

• Kháng sinh phụ thuộc vào thời gian (vd: Beta lactam): Hoạt tính kháng vi sinh của loại kháng sinh này phụ thuộc vào thời gian mà ở đó nồng độ thuốc tự do trong huyết thanh nằm trên ngưỡng MIC (Nồng độ ức chế tối thiểu).

• Kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ (vd: Aminoglycoside, Quinolones, Metronidazole, Amphotericin B…): Hoạt tính của kháng sinh phụ thuộc vào tỉ lệ Cmax (Nồng độ đỉnh của thuốc trong máu) và MIC (Cmax/MIC).

• Kháng sinh phụ thuộc vào diện tích dưới đường cong (vd: Vancomycine, teicoplanin, Quinolones, Linezolid, Colistin, …): Hoạt tính của kháng sinh phụ thuộc vào diện tích dưới đường cong của diễn tiến nồng độ kháng sinh trong máu theo thời gian (AUC/MIC).

Hình 1. Biểu đồ miêu tả các phân loại kháng sinh dựa trên PD. Viết tắt: Concentration: Nồng độ thuốc, Time: Thời gian, Cmax: Nồng độ đỉnh của thuốc, AUC/MIC: Tỷ lệ diện tích dưới đường cong so với MIC, MIC: Nồng độ ức chế tối thiểu, T: thời gian.

• Ngoài ra, dựa trên tính tan mà kháng sinh còn được chia thành 2 loại: thân mỡ hay dễ tan trong mỡ (Lipophilic) và thân nước hay dễ tan trong nước (Hydrophilic).

• Các kháng sinh tan trong nước bao gồm: Beta lactam, aminoglycoside, glycopeptides như vancomycin. Các loại kháng sinh này được phân bố chủ yếu trong hệ tuần hoàn của cơ thể và có thể tích phân bố (Volume of distribution – Vd) khá thấp, cũng như được đào thải chủ yếu qua thận. Do đó, nồng độ của những loại kháng sinh này sẽ dễ dàng bị ảnh hưởng khi Vd tăng lên và chức năng thận thay đổi, đây cũng là 2 vấn đề thường gặp ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết.

• Ngược lại, các kháng sinh tan trong mỡ như: Flouroquinolones, Linezolid, Macrolides, Amphotericine B được phân bố khắp cơ thể, do đó, có Vd lớn (và cũng sẽ ít thay đổi ở những bệnh nhân nặng) và chủ yếu được đào thải qua gan. Do đó, các loại kháng sinh tan trong mỡ có PK không thay đổi nhiều, khác hẳn với các loại Kháng sinh tan trong nước. (1)

Bảng 1: Bảng phân loại dựa theo tính tan, mức độ gắn kết protein và con đường đào thải chính của từng loại kháng sinh (2)

2.      Những thay đổi sinh lý ảnh hưởng tới dược động học kháng sinh ở bệnh nhân bệnh rất nặng

Những bệnh nhân bệnh rất nặng có những thay đổi sinh lý làm ảnh hưởng rất lớn đến PK của các loại kháng sinh: Từ hấp thu, đến phân bố, chuyển hoá và thải trừ.

• Ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng, thể tích máu thường sẽ được tập trung ở các cơ quan quan trọng như tim, não (Shunt), ngược lại, thể tích máu sẽ ít phân bố đến hệ tiêu hoá và da. Do đó, dễ thấy sự hấp thụ thuốc từ các cơ quan như đường tiêu hoá (uống), và qua da sẽ bị ảnh hưởng. Và trên thực tế lâm sàng, việc sử dụng kháng sinh qua đường tĩnh mạch là cần thiết ở các bệnh nhân nặng.
• Ở những bệnh nhân nặng, Vd có thể tăng do hồi sức với một lượng lớn dịch hoặc mất dịch qua khoang thứ 3 sẽ làm tăng Vd, và làm giảm nồng độ thuốc kháng sinh tan trong nước trong máu.
• Ngoài ra, sự thay đổi nồng độ albumin máu cũng sẽ ảnh hưởng rất lớn đến PK của kháng sinh, đặc biệt là các loại kháng sinh gắn mạnh protein (Highly protein – bound) như Cefazolin, Ceftriaxone, Ertapenem, và Daptomycin. Hạ albumin máu rất thường gặp ở những bệnh nhân nặng, và điều này dễ dàng gây ra tăng Vd và tăng bài tiết các loại kháng sinh tự do có tính acid.
• Ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng có thể gây ra sốc gan (Shock liver) và rối loạn chức năng gan nghiêm trọng. Điều này làm thay đổi các men gan cũng như lượng máu chảy đến gan, dẫn đến ảnh hưởng đến chuyển hoá và thanh thải thuốc.
• Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury – AKI) là một biểu hiện thường gặp ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, từ đó làm giảm độ lọc cầu thận (Glomerular filtration rate – GFR). Vì vậy, cần hiệu chỉnh liều các loại kháng sinh tan trong nước (chủ yếu được đào thải qua thận). Nên nhớ rằng, khi hiệu chỉnh liều không chỉ cân nhắc về sự ứ đọng thuốc do AKI mà còn có thể cần tăng liều do tăng Vd. Điều này cũng dễ hiểu do ở các bệnh nhân nhiễm trùng huyết, shock nhiễm trùng thường được bù dịch nhiều và sử dụng vận mạch, 2 yếu tố này có thể làm tăng độ lọc cầu thận ở nhiều bệnh nhân gây tăng thanh thải thận (ARC). Độ lọc cầu thận được gọi là tăng khi GFR > 130ml/phút. Do đó, cần cân nhắc tăng liều ở các bệnh nhân có tăng thanh thải thận này. (2)

Bảng 2: Các thay đổi sinh lý và ảnh hưởng của chúng lên dược động học của kháng sinh.

Viết tắt: AAG – α1 acid glycoprotein, ECMO – Extracorporeal membrane oxygenation: Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể, MV – Mechanical ventilation: Thở máy, RRT – Renal replacement therapy: Chạy thận, Vd – Volume of distribution: Thể tích phân bố.

3.      Những ảnh hưởng của thiếu albumin máu lên tối ưu liều dùng kháng sinh ở những bệnh nhân nặng

Albumin máu thấp rất thường gặp ở những bệnh nhân bệnh nặng, tỷ lệ lên đến 40 – 50% bệnh nhân. Như đã nói ở trên, giảm albumin máu sẽ làm tăng Vd và độ thanh thải của một thuốc, và điều này tương ứng có thể làm giảm hiệu quả của kháng sinh (xét theo dược lực học), đặc biệt là các loại kháng sinh có hoạt tính kháng khuẩn dựa trên thời gian (Betalactam).

• Vd và sự thanh thải của Ceftriaxone (gắn kết 85 – 95% với protein) tăng gấp 2 lần ở những bệnh nhân nặng. Hiện tượng tương tự cũng xuất hiện với Ertapenem (cũng gắn kết 85 – 95% với protein). Cũng chính vấn đề này gây ra sự thất bại trong việc đạt được mục tiêu dược lực phù hợp (40% thời gian sau mỗi liều có nồng độ thuốc trong máu nằm trên MIC). Vd và độ thanh thải của các loại kháng sinh khác gắn mạnh với protein như Teicoplanin, Aztreonam, hoặc Daptomycin cũng tăng rõ rệt ở những bệnh nhân bệnh nặng có nồng độ albumin máu thấp so với những bệnh nhân khoẻ mạnh.

Dựa trên dược lý học, có 3 điểm cần nắm về các loại thuốc gắn kết protein:

• Thứ nhất, chỉ những phân tử thuốc tự do (không gắn kết protein) mới có tác động dược lý.
• Thứ hai, chỉ những phân tử thuốc tự do mới phân bố được đến các mô của cơ thể. Nồng độ thuốc gắn kết protein đóng vai trò như một “hồ chứa thuốc” trong lòng mạch, và sự phân ly protein – phân tử thuốc sẽ bổ sung nồng độ thuốc tự do liên tục đến nơi cần. Điều này ảnh hưởng chủ yếu đến các loại kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian.
• Thứ ba, chỉ những phân tử thuốc tự do mới có thể bị đào thải khỏi lòng mạch máu. Điểm cuối cùng chứng tỏ nồng độ albumin máu quyết định chủ yếu đến thể tích phân bố và độ thanh thải của các thuốc gắn kết chủ yếu với albumin. (3)

4.      Những nguyên nhân gây ra giảm albumin máu ở bệnh nhân bệnh nặng

Hiện nay không có một định nghĩa thống nhất nào về nồng độ albumin máu thấp. Nghiên cứu SAFE (Saline versus Albumin Fluid Evaluation) định nghĩa albumin máu thấp là <25g/L. Ở những bệnh nhân bệnh nặng, albumin máu thấp bị gây ra bởi nhiều nguyên nhân mà chủ yếu là do các thay đổi sinh lý gây ra. Ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết, do đáp ứng SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome – Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân) làm tăng tính thấm thành mạch mà các phân tử albumin thoát ra ngoài lòng mạch. Theo Fleck và cộng sự, tốc độ albumin thoát ra khỏi lòng mạch và mô kẽ tăng 200% trong 2 ngày đầu nhập viện ở những bệnh nhân bị sốc và nồng độ albumin huyết thanh trung bình là 25g/L. Ngoài ra, đáp ứng stress cấp tính ở những bệnh nhân nặng cũng làm giảm sự tạo albumin bởi gan. Suy dinh dưỡng cũng là một vấn đề thường gặp khác gây ra giảm albumin máu. Những bệnh nhân bệnh nặng có nguy cơ cao bị suy dinh dưỡng, có thể do giảm chức năng dạ dày – ruột dẫn đến giảm hấp thu dinh dưỡng. Lớn tuổi và mắc ung thư cũng là những nguyên nhân thường gặp liên quan đến nồng độ albumin máu thấp. (3)

Bảng 3: Những nguyên nhân làm giảm sự gắn kết giữa albumin và thuốc.

6.      Cơ chế thay đổi dược động và dược lực kháng sinh do tình trạng giảm albumin máu

Đối với những kháng sinh có ái tính mạnh với protein mà cụ thể hơn là albumin, khi thiếu albumin, các kháng sinh này sẽ có một phần lớn rơi vào trạng thái “tự do”. Từ đây, chúng dễ dàng thoát mạch máu để vào mô kẽ, khoang thứ 3. Nói cách khác, những kháng sinh này có Vd lớn hơn, thoát mạch máu nhanh hơn, và tương ứng, sẽ giảm nồng độ trong máu nhiều hơn trong pha phân bố. Ngoài ra, các bệnh nhân nặng thường gặp tình trạng Vd lớn, điều này sẽ dẫn đến việc giảm nồng độ kháng sinh hiệu quả trong máu theo thời gian.

• Vấn đề này ảnh hưởng chủ yếu đến các loại kháng sinh thân nước, vốn có Vd thấp hơn các kháng sinh thân dầu. Khi Vd tăng lên sẽ ảnh hưởng đến Cmax và tổng nồng độ thuốc theo thời gian của các kháng sinh thân nước. Một cách tương ứng, nồng độ điều trị sẽ không thể đạt đến. Nếu dược động học bị thay đổi thì dược lực học cũng sẽ thay đổi theo và không đạt hiệu quả điều trị mong muốn. Vấn đề này đặc biệt quan trọng do điều trị sớm và thích hợp là nền tảng quan trọng nhất để chống lại các tình huống nhiễm trùng nặng. (3)
• Sau giai đoạn phân bố là giai đoạn thanh thải. Sự thanh thải thuốc dựa trên nồng độ thuốc trong lòng mạch. Và chỉ những phân tử thuốc tự do mới được thanh thải, do đó, khi nồng độ albumin trong máu thấp thì nồng độ thuốc tự do tăng cao, dẫn đến thanh thải qua gan và thận tăng nhanh hơn. Ngoài ra, độ lọc cầu thận có thể được tăng lên do viêm, nhiễm trùng, bỏng, phẫu thuật, dịch truyền, vận mạch, tăng cung lượng tim… (4). Từ đó, ở đối tượng bệnh nặng được sử dụng các loại kháng sinh ái tính cao với albumin nhưng nồng độ albumin trong máu thấp sẽ dẫn đến tình trạng giảm nồng độ thuốc trong máu và tăng thanh thải thuốc qua thận trong giai đoạn bài tiết.

Mimoz và cộng sự đã nêu bật vai trò sinh lý của giảm albumin máu trong nghiên cứu của họ khi đánh giá dược động của Ceftriaxone ở đối tượng hạ albumin máu do truyền HES hậu phẫu và ghi nhận tăng Vd và tăng thanh thải Ceftriaxone so với những đối tượng khoẻ mạnh. (5)

Ngoài ra, có một nghiên cứu khác của Zusman và cộng sự về việc sử dụng Ertapenem so sánh với Imipenem và Meropenem ở các đối tượng hạ albumin máu mắc phải Enterobacteriacea nhạy carbapenem. Kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong tăng rõ rệt ở nhóm sử dụng Ertapenem. (6)

Hình 2: Mối liên hệ giữa khả năng tử vong trong 30 ngày và nồng độ albumin máu ở đối tượng nhiễm Enterobacteriacea nhạy carbapenem được sử dụng Ertapenem.

Đối với những kháng sinh phụ thuộc vào thời gian (Betalactam), thì việc tăng độ thanh thải sẽ làm giảm thời gian nồng độ thuốc trong máu cao hơn MIC, đặc biệt là ở các vi khuẩn kém nhạy. Còn các kháng sinh phụ thuộc nồng độ thì nồng độ albumin trong máu thấp sẽ trở thành bất lợi khi Vd tăng lên làm giảm Cmax, nhưng các loại kháng sinh này ít bị ảnh hưởng hơn do nồng độ kháng sinh tự do trong máu tăng cao và duy trì ở nồng độ thích hợp. Loại kháng sinh cuối cùng, tác dụng dựa trên diện tích dưới đường cong cũng sẽ bị ảnh hưởng, do nó vừa chịu tác động của sự thanh thải vừa bị ảnh hưởng bởi Vd. (3)

Bảng 4. Bảng phân loại các thuốc kháng vi sinh dựa trên ái tính với protein.

7.      Thay đổi trong liều dùng kháng sinh theo kinh nghiệm

Sử dụng liều theo kinh nghiệm ở bệnh nhân chủ yếu bắt nguồn từ những dữ liệu dược động học ở những người khoẻ mạnh. Và dĩ nhiên, ở các đối tượng mắc bệnh nặng, có rất nhiều thay đổi về dược động học sẽ xuất hiện, do đó việc hiệu chỉnh liều là tất yếu.

• Ở những bệnh nhân giảm albumin máu tăng Vd, người ta thấy rằng có hiện tượng tăng thời gian bán thải (t1/2) của kháng sinh. Nguyên nhân chủ yếu là do sự tái phân bố các phân tử thuốc từ mô kẽ quay lại tuần hoàn. Sự tăng thời gian bán thải này có thể có lợi do cải thiện được dược lực của các loại kháng sinh phụ thuộc thời gian. Tuy nhiên, điều này sẽ trở thành bất lợi khi bệnh nhân nhiễm phải các vi khuẩn kém nhạy.

Cho tới thời điểm hiện tại, các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào tổng nồng độ thuốc trong máu hơn là dược động và dược lực của các phân tử thuốc tự do, vì vậy, việc phân tích và đưa ra ứng dụng gặp rất nhiều khó khăn.

• Vẫn còn chưa rõ ràng trong chiến lược sử dụng kháng sinh nói chung ở các bệnh nhân nhiễm trùng nặng bị giảm albumin máu, nhưng việc tăng liều, tối thiểu trong giai đoạn đầu là cần thiết để đạt được nồng độ điều trị thích hợp. Nguyên nhân của vấn đề này là do thay đổi sinh lý chủ yếu của hạ albumin máu là tăng Vd.
• Hiện nay, vẫn chưa có sự đồng thuận nào trong việc hiệu chỉnh liều kháng sinh ở những bệnh nhân hạ albumin máu, tuy nhiên, một số ý kiến được đưa ra: Chúng ta có thể sử dụng liều cao hơn 50 – 100% so với bình thường khi sử dụng các kháng sinh có ái tính cao với protein nhưng có nồng độ albumin máu thấp từ trung bình đến nặng để bù trừ lại thể tích Vd cao ban đầu và nhằm đạt được nồng độ điều trị thích hợp sớm. Sau đó, ta có thể hiệu chỉnh lại dựa trên ước tính độ thanh thải (thông qua Creatinine), chức năng gan, lượng dịch đã bù, lượng thuốc vận mạch đã dùng…

Bảng 5. Liều dùng kháng sinh theo kinh nghiệm ở bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng/bệnh nặng có nồng độ albumin máu thấp nhưng chức năng gan/thận vẫn bảo tồn

(*) Hiện nay chỉ còn sử dụng AUC/MIC 400 – 600. Viết tắt: ICU: Đơn vị chăm sóc tích cực

• Đối với các kháng sinh betalactam có cửa sổ sử điều trị rộng, do đó ít lo sợ nguy cơ tăng liều dẫn đến ngộ độc thuốc. Riêng với Glycopeptides, sau khi sử dụng liều tải các nhà lâm sàng nên đo nồng độ thuốc trong máu theo phác đồ để sử dụng các liều duy trì tiếp theo nhằm đảm bảo liều dùng nằm trong cửa sổ điều trị (Vd: Vancomycine AUC/MIC 400 – 600). (3)

8. Kết luận

• Đến ngày nay, vấn đề cá thể hoá sử dụng kháng sinh đặc biệt là ở những bệnh nhân nặng vẫn là một câu hỏi còn nhiều tranh luận.
• Thay đổi dược động học ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết/shock nhiễm trùng hoặc bệnh nặng là rất thường gặp. Nguyên nhân không chỉ do các thay đổi sinh lý bệnh gây ra mà còn do các can thiệp điều trị của các nhà lâm sàng (dẫn lưu, RRT, ECMO, đổi huyết tương, thở máy,…). Do có quá nhiều yếu tố ảnh hưởng như vậy nên vấn đề xây dựng phác đồ cụ thể cho bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết/bệnh nặng trở thành nan giải. Và người ta thấy việc đo lường nồng độ thuốc trong máu để theo dõi PK/PD là rất quan trọng, không chỉ với vancomycine, hay aminoglycoside mà còn cả betalactam, thuốc kháng nấm…
• Giảm albumin máu làm tăng Vd, tăng độ thanh thải, cũng như tăng thời gian bán huỷ của thuốc (có thể là có lợi khi chống lại các tác nhân còn nhạy nhiều) nhưng làm giảm hiệu quả mong đợi khi chống lại các vi khuẩn có độ nhạy kém. Do đó, khi loại trừ các vấn đề như tổn thương thận và gan thì việc tăng liều sử dụng kháng sinh 50 – 100% so với liều chuẩn với những kháng sinh gắn mạnh với albumin khi albumin thấp mực độ vừa đến nặng có thể có lợi, ít nhất là trong giai đoạn đầu. Sau đó, tiếp tục điều chỉnh theo các dữ liệu khác như chức năng gan, thận, đo nồng độ thuốc trong máu….

Tài liệu tham khảo:

1. Motoki Fujii, Toshiyuki Karumai, Ryohei Yamamoto, Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in antimicrobial therapy for sepsis, Journal: Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, DOI: 10.1080/17425255.2020.1750597
2. Kady Phe, Emily L. Heil, and Vincent H. Tam, Optimizing Pharmacokinetics-Pharmacodynamics of Antimicrobial Management in Patients with Sepsis: A Review, The Journal of Infectious Diseases® 2020;222(S2):S132–41
3. Marta Ulldemolins, Jason A. Roberts, Jordi Rello, REVIEW ARTICLE: The Effects of Hypoalbuminaemia on Optimizing Antibacterial Dosing in Critically Ill Patients, Clin Pharmacokinet 2011; 50 (2): 99-110.
4. Andrew A. Udy, Jason A. Roberts, Robert J. Boots, Augmented Renal Clearance: Implications for Antibacterial Dosing in the Critically Ill,Clin Pharmacokinet 2010; 49 (1): 1-16
5. O Mimoz, S Soreda, C Padoin, Ceftriaxone pharmacokinetics during iatrogenic hydroxyethyl starch-induced hypoalbuminemia: a model to explore the effects of decreased protein binding capacity on highly bound drugs, Anesthesiology . 2000 Sep;93(3):735-43
6. Zusman, L. Farbman, Z. Tredler, Association between hypoalbuminemia and mortality among subjects treated with ertapenem versus other carbapenems: prospective cohort study Clin Microbiol Infect 2014: 1–5