Ảnh hưởng của kháng sinh trên chức năng đông máu phụ thuộc vitamin K

DS.Nguyễn Thiên Vũ

Khoa Dược – Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ

Email: Duocsivu.d40@gmail.com 

TÓM TẮT

Giảm thời gian prothrombin huyết tương và tăng nguy cơ chảy máu liên quan đến việc sử dụng các kháng sinh, đặc biệt là các cephalosporin thế hệ mới ngày càng được báo cáo nhiều hơn. Cơ chế gây rối loạn đông máu và tăng chảy máu do sử dụng kháng sinh chưa được xác định rõ. Nhiều nghiên cứu cho thấy tình trạng chảy máu liên quan đến kháng sinh liên quan đến sự rối loạn các yếu tố đông máu có liên quan đến vitamin K. Chuyên đề này tập trung khai thác các cơ chế và yếu tố nguy cơ dẫn đến nguy cơ chảy máu trên những bệnh nhân sử dụng kháng sinh kéo dài, đặc biệt là nhóm cephalosporin thế hệ mới, cũng như đề xuất một số can thiệp trên những trường hợp bệnh nhân có nguy cơ cao hoặc đã xuất huyết trong quá trình sử dụng các kháng sinh này.

MỞ ĐẦU

Sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn, hiệu quả là một phần quan trọng trong công tác sử dụng thuốc trên thực hành lâm sàng. Bên cạnh hiệu quả điều trị, việc sử dụng kháng sinh cần quan tâm đến các tác dụng không mong muốn, đặc biệt trên những bệnh nhân nặng, có nhiều yếu tố nguy cơ gặp tác dụng phụ. Bên cạnh các tác dụng phụ thường gặp như rối loạn tiêu hóa, dị ứng thuốc, độc tính trên gan, trên thận… thì các tác dụng trên hệ thống đông máu, cụ thể là giảm thời gian prothrombin máu, giảm số lượng tiểu cầu và tăng nguy cơ chảy máu được báo cáo ngày càng nhiều trên những bệnh nhân sử dụng kháng sinh kéo dài, nhất là kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ mới phổ rộng [1]. Bài này chỉ tập trung trình bày ảnh hưởng của kháng sinh liên quan đến các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K.

1. Cơ chế gây chảy máu liên quan đến các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K                             1.1 Vitamin K và các yếu tố đông máu liên quan đến vitamin K

Trong thành phần của huyết tương của người trưởng thành có chứa các yếu tố đông máu (bản chất là các protein), cùng với các yếu tố kháng đông điều hòa cân bằng đông máu, giúp máu có thể lưu thông ở thể lỏng trong điều kiện bình thường và hình thành cục máu đông ngăn xuất huyết khi mạch máu bị tổn thương [3]. Các yếu tố đông máu nội sinh có bản chất protein gồm yếu tố II, VII, IX và X. Trong đó yếu tố II là protein được tổng hợp ở tại gan nhờ vào vitamin K [1, 3].

Vitamin K cần cho cơ thể được lấy chủ yếu từ các nguồn thực phẩm như dâu tây, cà chua, mỡ, gan… (vitamin K1) và do vi khuẩn ở đường ruột như Staphyloccus, Escherichia Coli… tổng hợp nên (vitamin K2). Sau khi được hấp thu chủ yếu ở hồi tràng cùng với mật, dịch tụy và thức ăn có mỡ với tỉ lệ 40 – 70%, vitamin K trong trong cơ thể tồn tại ở 3 dạng: dạng có hoạt tính là dạng khử (vitamin K quinol), dạng 2-3-epoxide và dạng quinon.

Hình 1. Quá trình chuyển hóa giữa các dạng của vitamin K [1]

Quá trình chuyển từ vitamin K epoxide thành vitamin K quinon và vitamin K quinol lần lượt diễn ra dưới xúc tác của enzym vitamin K 2,3-epoxide reductase (E2) và vitamin K-quinon reductase (E3) [1]. Như vậy bên cạnh sự thiếu hụt vitamin K cung cấp qua dinh dưỡng và vi khuẩn đường ruột, sự ức chế hoạt động các enzyme E2 và E3 có thể dẫn đến thiếu hụt vitamin K của cơ thể. Hậu quả là các yếu tố tiền đông máu (procoagulant) sẽ không chuyển hóa được thành dạng có hoạt tính, dẫn đến các rối loạn đông máu, kéo dài thời gian đông gây chảy máu [3].

1.2 Cephalosporin và nguy cơ chảy máu dưới góc nhìn liên quan cấu trúc-tác dụng

Những kết quả nghiên cứu trước đây cho rằng nguyên nhân chủ yếu gây rối loạn yếu tố đông máu liên quan đến vitamin K gây ra bởi cephalosporin và các kháng sinh phổ rộng khác là do làm giảm hệ tạp khuẩn có lợi sống tại đường ruột (đã đề cập ở phần trên). Những vi khuẩn này cung cấp một phần vitamin K (K₂) cho cơ thể. Do ảnh hưởng của kháng sinh phổ rộng, số vi khuẩn này giảm và dẫn đến giảm cung cấp vitamin K₂ cho cơ thể. Tuy nhiên giả thiết này sau đó ít được ủng hộ do một số kháng sinh phổ rộng khác cephalosporin thế hệ mới có hoạt tính tương tự trên hệ khuẩn đường ruột nhưng không làm thay đổi đặc tính các yếu tố đông máu. Bên cạnh đó, khi sử dụng cephalosporin bằng đường tiêm IV, phản ứng này vẫn xảy ra như khi dùng đường uống theo các báo cáo lâm sàng [5].

Khi nghiên cứu về cơ chế các kháng sinh, nhất là nhóm cephalosporin làm chậm quá trình đông máu, Shearer và cộng sự đã khảo sát trên 50 bệnh nhân (26 nam và 24 nữ) dùng cephalosporin thế hệ mới điều trị nhiễm trùng nặng gặp bị chảy máu, trong đó nhóm có khảo sát về cấu trúc của cephalosporin[1].

Khi khảo sát về cấu trúc, điều thú vị là các cephalosporin trong cấu trúc có chuỗi bên N-methylthiotetrazole (NMTT) (gồm 5 cephalosporin thế hệ 2 là (cefamandole, cefbuperazone, cefmetazole, cefminox, cefotetan và 3 cephalosporin thế hệ 3 là cefmenoxime, cefoperazone, moxalactam) hoặc các sản phẩm chuyển hóa của những thuốc này có liên quan chặt chẽ hơn với nguy cơ chảy máu [1, 5].  Cơ chế có thể do các thuốc này ức chế quá trình chuyển hóa từ dạng epoxide thành quinon (ức chế enzyme E₂ tương tự như warfarin và phenprocoumon) tại microsom gan từ đó làm giảm chuyển hóa về dạng có hoạt tính của vitamin K trong cơ thể, từ đó làm tăng nồng độ của itamin K1 epoxid ở tế bào gan.

Kết quả nghiên cứu của Shearer và cộng sự cho thấy rằng tất cả cephalospororin có chuỗi bên N-methylthiotetrazol (NMTT) và một cephalosporin có chuỗi bên methylthiadiazol (MTD) (cefazolin) gây tăng nồng độ vitamin K1 2,3-epoxide trong huyết tương. Nói cách khác NMTT ức chế phản ứng g-carboxyl hóa trên invito [1]. Tuy nhiên mức độ ức chế yếu hơn so với các thuốc dicoumarol chống đông, thể hiện qua nồng độ thấp hơn của dạng vitamin K1 epoxide tích lũy, vì nồng độ này phản ánh mức độ bị ức chế của E₂ [1].  Tuy nhiên, Suttie và cộng sự thấy rằng vai trò của NMTT chỉ ức chế carboxylase phụ thuộc vitamin K trong môi trường invitro đặc trưng nên ít ảnh hưởng đến tình trạng giảm prothrombin huyết trên in vivo [6].

Cefotetan	Cefoperazon
Cefamandol	Cefmetazol

Hình 2. Một số cephalosporin có nhánh bên methylthiotetrazol

Nguồn. Internet (Wikipedia)

2. Các kháng sinh liên quan xuất huyết trên thực hành lâm sàng

Theo nghiên cứu của Brown và cộng sự, tỉ lệ trường hợp chảy máu liên quan đến kháng sinh trên 1500 bệnh nhân điều trị nội trú được mô tả trong bảng 1 dưới đây, trong đó các kháng sinh phổ rộng, nhất là nhóm betalactam chiếm tỉ lệ cao nhất [2].

Bảng 1. Tỉ lệ phần trăm những trường hợp chảy máu liên quan đến kháng sinh [2]

2.1 Báo cáo xuất huyết liên quan đến kháng sinh trên thực hành lâm sàng

2.1.1 Liên quan đến cephalosporin thế hệ mới

Báo cáo case 1. Một bệnh nhân nam, 79 tuổi nhập viện vì cơn nhồi máu não không xuất huyết. Bệnh nhân này có tiền sử tăng huyết áp và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, điều trị clopidogrel đường uống. Sau 3 ngày điều trị nội trú, bệnh nhân có biểu hiện sốt (38⁰C), khó thở, tăng bạch cầu, chẩn đoán viêm phổi. Sau đó bệnh nhân được điều trị bằng cefoperazol/sulbactam (CFZ/SAM) IV 3g 2 lần/ngày và ambroxol IV 12mL 2 lần mỗi ngày. Sau 1 ngày, bệnh nhân xuất hiện tình trạng xuất huyết não và bại liệt. Sau đó, CPZ/SAM vẫn được duy trì nhưng ngưng dùng clopidogrel đường uống và bổ sung mannitol đường IV trong ngày hôm đó. Sau 12 ngày, bệnh nhân có biểu hiện tiêu ra máu và hạ huyết áp, tình trạng xuất huyết não vẫn tiếp diễn. Ở ngày 14, kết quả cận lâm sàng: thời gian prothrombin kéo dài (>180s), apTT (87,2s) và giảm các yếu tố đông máu: yếu tố II (10,7%), VII (2,6%), IX (19,1%) và X (13%); creatinin 632µmol/L. Khi đó, bệnh nhân được bổ sung vitamin K₁, phức hợp prothrombin và huyết tương tươi đông lạnh; đồng thời ngưng dùng CPZ/SAM. Tuy nhiên, tình trạng xuất huyết đã lan rộng và diễn biến xấu; ở ngày 17 bệnh nhân giảm nhịp tim, huyết áp và suy hô hấp, tử vong sau đó. Khi đánh giá phản ứng có hại (ADR) bằng thang Naranjo, mức điểm được đánh giá là 5 (có khả năng) về liên quan giữa xuất huyết não và CPZ/SAM. Theo kết quả nghiên cứu của Huan-rong Hu, CPZ-SAM làm tăng nguy cơ xuất huyết liên quan đến thiếu hụt vitamin K, tuy cơ chế bệnh sinh chưa thật sự rõ ràng nhưng cần đặc biệt khuyến cáo tránh dùng cephalosporin trên bệnh nhân có nguy cơ cao xuất huyết [7].

Nghiên cứu hồi cứu. Trong một nghiên cứu hồi cứu của Wang W và cộng sự về các ADR liên quan đến cephalosporin trên 25297 bệnh nhân (gồm 16574 bệnh nhân dùng CPZ/SAM, 4550 bệnh nhân dùng cefoperazol/tazobactam (CPZ/TZB) và 3816 bệnh nhân dùng ceftazidim. Tỉ lệ bệnh nhân dùng CPZ/SAM có các biểu hiện kéo dài thời gian prothrombin, giảm tiểu cầu và xuất huyết lần lượt là 5,6%; 16,8% và 4,4%. Theo đánh giá của nhóm nghiên cứu, so với ceftazidim và CPZ/TZB, nguy cơ chảy máu liên quan đến CPZ/SAM cao hơn hẳn. Không những vậy, nhóm nghiên cứu còn chỉ ra rằng các yếu tố nguy cơ làm tăng giảm nguy cơ giảm thời gian prothrombin gồm suy giảm chức năng gan-thận; sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu; liều dùng CPZ/SAM trên 3g/ngày; sau phẫu thuật và điều trị tại khoa hồi sức tích cực (ICU).

2.1.2  Liên quan đến kháng sinh phổ rộng khác

Báo cáo case 2. Một bệnh nhân nam, 40 tuổi nặng 65 kg nhập viện do bỏng nặng kèm tổn thương đường dẫn khí, chức năng gan thận bình thường. Meropenem là được lựa chọn điều trị theo kinh nghiệm, được dùng từ ngày thứ 3 sau ngày bệnh nhân bị bỏng và tiếp tục dùng sau đó vì bệnh nhân có xét nghiệm dương tính với Pseudomonas aeruginoas. Đến ngày thứ 13 bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm trùng (sốt cao, mê sảng và giảm bạch cầu), tình trạng huyết động ổn định và các chỉ số đông máu bình thường. Sau đó, bệnh nhân dương tính với Klebsiella pneumoniae (chủng đa kháng thuốc). Do đó, tigecycline (0,5 g 3 lần/ngày) IV bắt đầu từ ngày thứ 13, phối hợp cùng với meropenem đến khi kiểm soát tình trạng nhiễm khuẩn ở ngày thứ 18. Tuy nhiên, khi tình trạng nhiễm khuẩn dần được kiểm soát thì bệnh nhân có tình trạng xuất huyết bất thường ở những vị trí ghép da từ ngày thứ 23, cùng với tăng apTT (61,5s). Bệnh nhân được tiêm IV 10mg vitamin K1 trong vòng 5 ngày từ khi xuất huyết. Bảng dưới đây ghi nhận kết quả các yếu tố đông máu ở ngày 26.

Bảng 2. Kết quả xét nghiệm yếu tố đông máu của bệnh nhân ở ngày thứ 26

Liều tĩnh mạch vitamin K₁ được tăng lên 20mg trong 15 ngày sau đó, tuy nhiên hiệu quả cải thiện APTT thực tế tương đối thấp. Ở ngày thứ 34 bệnh nhân đã được ngưng dùng Meropenem^® và sau đó 2 ngày giá trị APT (47s) và các yếu tố đông máu II, VII, IX và X trở về bình thường. Bệnh nhân vẫn còn đang sử dụng tigecyclin 0,5g 3 lần/điều trị Klebsiella đa kháng. Bệnh nhân xuất viện ở ngày 67 trong tình trạng không còn dấu hiệu nhiễm trùng, các vết bỏng hồi phục cùng với tình trạng đông máu bình thường.  [8]

Bàn luận. Theo Juan Liu và cộng sự [1], việc sử dụng kéo dài Meropenem trên bệnh nhân này có thể là nguyên nhân gây thiếu các yếu tố đông máu phụ thuộc vào vitamin K dẫn đến tình trạng chảy máu cùng với tăng APTT. Việc phối hợp cùng tigecyclin cũng là một kháng sinh phổ rộng có thể là yếu tố nguy cơ làm tăng nặng tình trạng này. Điểm hạn chế của ca lâm sàng này là không thực hiện xét nghiệm nồng độ vitamin K vì hạn chế về mặt kỹ thuật của bệnh viện [8].

3. Một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng làm tăng nguy cơ chảy máu do cephalosporin thế hệ mới                                                                                                                                                       3.1 Tình trạng suy giảm chức năng gan, thận.

Các cephalosporin thế hệ mới thường thải trừ chủ yếu qua thận; do vậy sự suy giảm chức năng thận có thể dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong máu. Không những vậy, tình trạng giảm albumin máu (có thể do suy gan, hoặc suy thận) làm tăng nồng độ dạng tự do của các cephalosporin trong huyết tương (vì các thuốc này có tỉ lệ gắn kết cao với albumin) dẫn đến tăng độc tính của thuốc [5]. Ví dụ, tỉ lệ gắn kết của cefoperazon với albumin là khoảng 82 – 93% [9]. Bệnh nhân người cao tuổi có chức năng gan-thận giảm theo sinh lý cũng là đối tượng nguy cơ cao.

3.2 Tình trạng suy dinh dưỡng

Tình trạng suy dinh dưỡng có nguy cơ làm tăng nguy cơ chảy máu điều trị với cephalosporin, trong đó nguyên nhân chủ yếu có thể do thiếu hụt dữ trữ vitamin K [5]. Ngoài ra trên những bệnh nhân suy dinh dưỡng, albumin huyết tương cũng có thể giảm và dẫn đến hệ quả tương tự như suy giảm chức năng gan, thận.

3.3 Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

Trẻ sơ sinh, đặc biệt là sơ sinh thiếu tháng có nguy cơ thiếu vitamin K do hệ vi khuẩn đường ruột phát triển chưa hoàn chỉnh, chú ý rằng xuất huyết nội sọ là tai biến thường gặp ở trẻ sơ sinh do thiếu hụt vitamin K.

Theo nghiên cứu của Mohsen và cộng sự trên nhóm 388 trẻ từ 2 – 24 tháng tuổi ở Ai Cập cho thấy, nhóm trẻ sử dụng kháng sinh ít nhất 10 ngày có nguy cơ chảy máu bất thường cao hơn có ý nghĩa so với nhóm đối chứng. Trong nghiên cứu, các xét nghiệm đếm hồng cầu, PTT, chức năng gan và định lượng vitamin K trong máu đã được thực hiện. Xét nghiệm cho thấy ở trẻ sử dụng kháng sinh từ 10 ngày trở lên, nồng độ vitamin K trong máu giảm tỉ lệ nghịch với thời gian dùng kháng sinh [10]. Trong một nghiên cứu khác cho thấy, điều trị với sự kết hợp của cephalosporin và penicillin cho nguy cơ chảy máu liên quan đến vitamin K cao nhất [11]. Bên cạnh đó, Mohsen cũng ghi nhận tỷ lệ mắc chảy máu liên quan đến vitamin K ở những trẻ bị tiêu chảy và dùng kháng sinh trị liệu (94%) cao hơn so với những trẻ bị tiêu chảy và không phải điều trị bằng kháng sinh (70%). Cả tiêu chảy và sử dụng kháng sinh đều là yếu tố nguy cơ gây thiếu vitamin K ở trẻ nhưng việc lạm dùng kháng sinh không cần thiết có thể làm gia tăng nguy cơ này. Điều này, một lần nữa nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá lâm sàng và tuân thủ các nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn, hợp lý để vừa đạt mục tiêu điều trị, vừa giảm thiểu các nguy cơ tai biến do thuốc có thể phòng tránh được.

4. Hướng can thiệp giảm thiểu nguy cơ chảy máu trên đối tượng nguy cơ khi sử dụng kháng sinh                                                                                                                                               4.1 Đánh giá đối tượng nguy cơ và theo dõi qua các cận lâm sàng

Trong thực hành lâm sàng, cần khai thác bệnh sử và đánh giá được các đối tượng có nguy cơ cao xuất huyết và giảm thời gian prothrombin liên quan đến sử dụng các kháng sinh phổ rộng, đặc biệt là cephalosporin thế hệ mới, có nhánh bên NMTT (như CPZ/SAM) để cân nhắc phù hợp trong lựa chọn kháng sinh điều trị. Với những bệnh nhân dùng những kháng sinh này trong thời gian ngắn, nguy cơ chảy máu có thể thấp. Tuy nhiên trên những bệnh nhân nặng, có tổn thương dạ dày và chức năng thận suy giảm, dùng thuốc kéo dài thì nguy cơ cao hơn (chưa bao gồm nguy cơ do tương tác thuốc) [7].

Trong trường hợp cần thiết phải sử dụng các kháng sinh này trên bệnh nhân có nguy cơ cao, nên theo dõi chặt chẽ các giá trị PT, APTT trong quá trình điều trị để có xử trí phù hợp trên cơ sở cân nhắc giữa lợi ích (điểm trị nhiễm khuẩn) và nguy cơ (xuất huyết, rối loạn huyết động).

4.2 Dự phòng xuất huyết bằng vitamin K trên bệnh nhân nguy cơ cao.

Dự phòng bằng vitamin K có thể được cân nhắc trên những bệnh nhân có nguy cơ cao [5]. Tuy nhiên, trong một số báo cáo lâm sàng cho thấy việc bổ sung vitamin K liều cao cho hiệu quả cải thiện PT và APTT không đáng kể trên những bệnh nhân đã xuất huyết [7]. Vitamin K₁ trong dự phòng xuất huyết do thuốc nói chung có thể được dùng theo đường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch; trong đó đường uống được ưu tiên; không tiêm bắp trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao; không tiêm tĩnh mạch với dạng dung dịch dầu. Liều vitamin K₁ uống là 2,5-25mg với mục đích dự phòng; cần được hiệu chỉnh dựa trên đáp ứng của người bệnh, theo tuổi và kết quả kiểm tra sinh hóa của bệnh nhân (chỉ số INR) [9].

4.3 Xử trí trong trường hợp xuất huyết

Ngưng thuốc có nguy cơ gây xuất huyết và giải quyết các yếu tố nguy cơ là quan trọng nhất, tuy nhiên việc ngưng kháng sinh luôn phải đặt trên cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ cho bệnh nhân.

Bổ sung vitamin K₁ đường uống hoặc tiêm, phức hợp prothromin và huyết tương tươi là hướng giải quyết có thể được cân nhắc [7]. Tương tự như trên, việc lựa chọn đường dùng và liều dụng dựa trên các chỉ số như INR và đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân để xác định, có thể tham khảo các hướng dẫn sử dụng vitamin K trên những trường hợp rối loạn đông máu do thuốc chống đông đông đường uống.

KẾT LUẬN

Xuất huyết do rối loạn cơ chế đông máu liên quan đến vitamin K là một trong những nguy cơ cần thận trọng khi sử dụng kháng sinh, nhất là kháng sinh phổ rộng (nhóm cephalosporin, carbapenem…) trong điều trị nhiễm khuẩn. Đánh giá đối tượng nguy cơ và các theo dõi chặt chẽ các chỉ số đông máu (PT, APTT, INR) cùng với các đánh giá lâm sàng là rất quan trọng để có cân nhắc phù hợp trong lựa chọn kháng sinh, liều dùng và thời gian dùng nhằm tối ưu hóa điều trị cho bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Wang W, Sun X. Risk of Bleeding and Coagulation Disorders Associated witt Cefoperazone/ Sulbactam:a Real World Study Based on Electronic Medica Records. Value in Health21. SUPPLEMENT 2, S62, 2018.
2. Brown RB, Klar J, Lemeshow S et al. Enhanced bleeding with cefoxitin or moxalactam. Arch Intern Med 1986;146:2159-2164
3. TS.Phạm Đình Lựu. Sinh lý học y khoa. Nhà xuất bản Y học 2012.
4. Rang and Dale’s Pharmacology 9^th edition 2020.
5. Freedy Jr HR, Cetnarowski AB, et al. Cefoperazone-induced Coagulopathy. Drug Intell Clin Pharm. 1986 Apr;20(4):281-3
6. Suttie JW, Engelke JA, Mc Tique J: Efffect of N-methylthiotetrazol on rat liver microsomal vitamin K-dependent carboxylation. Biochem Pharmacol 1986; 35:2429-2433
7. Huan-rong Hu. Fatal Vitamin K-Dependent Coagulopathy Associated with Cefoperazone/ Sulbactam: A Case Report. Drug Safety – Case Reportsvolume 6, Article number: 6 (2019)
8. Liu J, Liu Y, Liu S et al. Hypocoagulation induced by broadspectrum antibiotics in extensive burn patients. Burns & Trauma (2019) 7:13
9. Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018.
10. Mohsen S. Elalfy et al.Negative Impact of Prolonged Antibiotics or Persistent Diarrhea on Vitamin K1. Levels in 2-24 Weeks aged Egyptian Infants
11. Bolat, A., Vurucu, S., Tascilar, E., Gursel, O., Karaoglu, A., Kurekci, A.E. Late Type Vitamin K Deficiency Related with Prolonged Antibiotic Therapy in a 7-month-old Infant. International Journal of Hematology and Oncology. 2010; 20 (2), 106-109.