Các nhóm carbapenem, monobactam và sự phối hợp chất ức chế beta-lactamase

Người dịch: Trần Thị Yến – Cựu SV Dược Hà Nội

Trần Thúy Hằng– Khoa Dược – CLS

Hiệu chỉnh: BS Trần Đình Hậu – BV Quận Thủ Đức
Email: hau.dhyh@gmail.com

Nguồn: Author: Stephen B Calderwood, MD
Section Editor: David C Hooper, MD
Deputy Editor: Allyson Bloom, MD
Literature review current though: Oct 2016

This topic last updated: May 27,2015Link

Giới thiệu

Bài viết đánh giá phổ tác dụng và đặc tính dược học của nhóm carbapenem, nhóm monobactam và sự phối hợp các chất ức chế beta-lactamase. Cơ chế tác dụng, sự đề kháng và các tác dụng phụ chính của các kháng sinh beta-lactam, những vấn đề liên quan đến nhóm penicillin và cephalosporin được bàn luận riêng.

Phối hợp chất ức chế beta-lactamase

Clavulanat, sulbactam, tazobactam và avibactam là những chất ức chế beta-lactamase có hoạt tính kháng khuẩn yếu nhưng lại có tác dụng ức chế hoạt động của một số enzym beta-lactamase qua trung gian plasmid (plasmid-mediated beta-lactamase) [1]. Nói chung chúng không ức chế các enzym qua trung gian chromosom (chromosomally mediated beta-lactamase) [2]. Sự phối hợp của các chất này với ampicillin, amoxicillin, ticarcillin, piperacillin, ceftolozan và ceftazidim giúp mở rộng phổ tác dụng trên nhiều (nhưng không phải là tất cả các chủng) vi khuẩn tiết beta-lactamase qua trung gian plasmid [3,4]. Ngoài ra, sự phối hợp này còn ức chế beta-lactamase qua trung gian chromosom của nhiều loài Bacteroides, mở rộng phổ tác dụng trên những chủng này.

Chế độ liều khi phối hợp nhóm beta-lactam với chất ức chế beta-lactamase được trình bày ở bảng 1, và liều nên được hiệu chỉnh ở những bệnh nhân suy thận (bảng 2). Với piperacillin-tazobactam, liều truyền kéo dài (ví dụ 3,375 g truyền trong 4 giờ mỗi 8 giờ) được thay thế cho liều tiêu chuẩn. Đặc biệt, chế độ liều này đã được sử dụng cho những bệnh nhân nặng hoặc trị những tác nhân gây bệnh có MIC tăng nhưng vẫn còn nhạy cảm. Lợi ích của đường truyền kéo dài so với liều tiêu chuẩn đã được gợi ý từ một số nghiên cứu nhưng không phải tất cả. Tổng thể, phác đồ liều này ít nhất cũng tương đương và có thể vượt trội hơn liều tiêu chuẩn trên các nhóm bệnh nhân phù hợp.

Amoxicillin-clavulanat

Amoxicillin-clavulanat ức chế hầu hết các chủng Staphylococcus aureus nhạy cảm với oxacillin và Heamophilus influenzae tiết beta-lactamase và những chủng bị ức chế bởi amoxicillin đơn độc. Khi đạt nồng độ cao trong nước tiểu, sự phối hợp này cũng có tác dụng ức chế các Enterobacteriaceae tiết beta-lactamase.

Amoxicillin-clavulanate ( liều từ 250 đến 500 mg mỗi 8 giờ hoặc 875 mg mỗi 12 giờ) là liệu pháp đường uống cho các bệnh nhân viêm tai giữa, viêm xoang, viêm đường hô hấp dưới, có vết thương hở và nhiễm trùng đường niệu [5], mặc dù không có dữ liệu cho thấy sự phối hợp này vượt trội hơn các kháng sinh khác (như trimethoprim-sulfamethoxazol hoặc các cephalosporin thế hệ 2 hoặc 3 đường uống).

Ampicillin-sulbactam

Ampicillin-sulbactam đường tiêm tĩnh mạch giúp mở rộng phổ của ampicillin bao gồm hầu hết chủng S. aureus, H. influenza tiết beta-lactamase, một số Enterobacteriaceae và vi khuẩn kị khí (bao gồm Bacteroides fragilis). Thành phần sulbactam có hoạt tính ức chế nhiều chủng Acinetobacter baumannii. Ampiciliin-sulbactam được sử dụng để điều trị cho các bệnh nhân loét chân do bệnh tiểu đường [6]. Sự phối hợp này cũng được sử dụng để dự phòng và điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng và vùng chậu thay thế cho cefoxitin. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi đã cho thấy ampicillin-sulbactam tương đương với cefoxitin trong dự phòng phẫu thuật ổ bụng và điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng và vùng chậu [7,8]. Tuy nhiên, sự gia tăng đề kháng toàn cầu của các chủng Enterobacteriaceae và Bacteroides fragilis với ampicillin-sulbactam trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng đã làm cho sự phối hợp này không còn được chỉ định nhiều [9-11].

Ticarcillin-clavulanat và piperacillin-tazobactam

Ticarcillin-clavulanat và piperacillin-tazobactam mở rộng phổ của các penicillin tương ứng với các chủng S. aureus tiết beta-lactamase, H. influenza, Neisseria gonorrhoeae, một số Enterobacteriaceae và vi khuẩn kị khí (bao gồm B. Fragilis) [12]. Các phối hợp này không hiệu quả trên các chủng Pseudomonas aeruginosa đề kháng ticarcillin hoặc piperacillin. Ngoài ra, piperacillin-tazobactam với liều 3.375 g mỗi 6 giờ có thể là liều không đủ để điều trị nhiễm khuẩn do P. aeruginosa. Do vậy, phổ tác dụng và chỉ định lâm sàng của 2 cặp này tương tự ampicillin-sulbactam, nhưng trong nhóm beta-lactam chúng được chỉ định nhiều hơn ampicillin-sulbactam khi điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng.

Ceftolozan-tazobactam

Ceftolozan là cephalosporin mới có phổ tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) được mở rộng nhờ kết hợp thêm tazobactam. Sự phối hợp này có phổ rộng với hoạt tính in vitro chống lại các trực khuẩn Gram (-) hiếu khí và kị khí, bao gồm P. aeruginosa và hầu hết Enterobacteriaceae tiết enzym beta-lactamase phổ rộng (ESBL). Ceftolozan-tazobactam có hoạt tính yếu với các vi khuẩn Gram (+) như Streptococci. Các loài Enterococcal và Staphylococcal nói chung đã đề kháng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỉ lệ khỏi bệnh khi điều trị bằng ceftolozan-tazobactam tương đương với levofloxacin trong nhiễm khuẩn đường tiết niệu nặng gây ra do vi khuẩn nhạy cảm với levofloxacin và khi phối hợp thêm metronidazole, chúng mang lại hiệu quả tương đương meropenem trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng nặng [13-16]. Ceftolozan-tazobactam cũng có hiệu quả tốt với nhiễm trùng gây ra bởi vi khuẩn tiết ESBL trong các thử nghiệm này. Hiệu quả của ceftolozan-tazobactam có thể giảm trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận ( mức lọc cầu thận ước tính GFR < 50 mL/phút).

Ceftazidim-avibactam

Avibactam là một chất ức chế beta-lactamase phổ rộng mới, có hoạt tính kháng khuẩn yếu. Kết hợp avibactam với ceftazidim giúp mở rộng phổ tác dụng bao gồm hầu hết họ Enterobacteriaceae ( các chủng tiết AmpC beta-lactamase, ESBL, một số K. pneumoniae và các enzym carbapenemases type OXA) và các loài P. aeruginosa có nồng độ ức chế tối thiểu cao với ceftazidim đơn độc. Ceftazidim-avibactam không có hoạt tính với các chủng Acinetobacter hoặc các loài tiết enzym metallo beta-lactamase và có tác dụng với vi khuẩn kị khí yếu hơn các cặp phối hợp khác [17]. Trong các thử nghiệm lâm sàng, hiệu quả sinh học và tỉ lệ khỏi bệnh của ceftazidim-avibactam tương tự imipenem trong nhiễm khuẩn tiết niệu nặng và khi phối hợp thêm metronidazol thì mang lại hiệu quả tương đương meropenem với nhiễm khuẩn ổ bụng nặng [18-20]. Hiệu quả lâm sàng của ceftazidim-avibactam với những chủng không nhạy cảm với ceftazidim tốt hơn so với carbapenem.

Nhóm carbapenem

Nhóm carbapenem nói chung bền vững với hầu hết enzym beta-lactamase qua trung gian plasmid và chrosomom nên có phổ hoạt động rất rộng bao gồm [21,22]:

• Vi khuẩn Gram âm ( bao gồm H. influenzae và N. gonorrhoeae sinh beta-lactamase, Vi khuẩn nội bào và P.aeruginosa),
• Vi khuẩn kỵ khí ( bao gồm B. fragillis)
• Vi khuẩn Gram dương ( Bao gồm Enterococcus faecalis và Listeria)

Nhìn chung, Carbapenem không có tác dụng với Stenotrophomonas maltophilia ( vi khuẩn có khả năng thuỷ phân được carbapenem), Burkholderia cepacia, Enterococcus faecium, staphylococci kháng oxacillin hoặc trực khuẩn gây bệnh bạch hầu JK.

Mặc dù kết quả nghiên cứu ban đầu cho thấy phần cô lập của P. aeruginosa nhạy cảm với kháng sinh nhóm carbapenem, nhưng trong khi dùng thuốc này một cách đơn lẻ trong điều trị, thì tính kháng thuốc xuất hiện một cách rõ nét. Có bằng chứng rõ ràng cho thấy Carbapenem không xâm nhập qua màng vi khuẩn bằng kênh porin như nhóm penicillin mà bằng kênh khác. Trong điều trị, P. aeruginosa kháng Carbapenem là do thay đổi tính thấm của màng vi khuẩn với kháng sinh này và thay đổi protein đặc trưng trên màng tế bào; sự biến đổi này thường không ảnh hưởng chéo đến các kháng sinh beta-lactam khác.

Các beta-lactamase có tác dụng thuỷ phân carbapenem được chiết tách ngày càng nhiều từ các vi khuẩn gram âm, và trong nhiều tình huống lâm sàng nó làm giảm khả năng điều trị của thuốc với các nhóm vi khuẩn này.
Tất cả các kháng sinh trong nhóm Carbapenem nên được giảm liều trên bệnh nhân rối loạn chức năng thận ( Xem bảng 1 và bảng 2).

Imipenem – Imipenem bị khử hoạt tính ở ống lượn gần bởi enzyme dehydropeptidase I ở thận, nồng độ thuốc ở dạng còn hoạt tính trong nước tiểu thấp có thể gây hoại tử ống lượn gần khi thử nghiệm trên thỏ. Qúa trình phân cắt Imipenem bị ngăn cản bởi tiền chất của cilastatin – chất làm mất hoạt tính của dehydropeptidase I. Imipenem – cilastatin (Liều 500mg tiêm tĩnh mạch trong 6h với chức năng thận bình thường) có giá trị sử dụng trong lâm sàng.

Liều của Imipenem nên được cân nhắc thận trọng, bệnh nhân phải lọc máu với tốc độ < 5Ml/phút không nên sử dụng Imipenem nếu quá trình thẩm tách máu hoặc không trong vòng 48h.

Trên lâm sàng ghi nhận Imipenem – cilastatin có liên quan đến độc tính trên thần kinh trung ương, như , chứng giật rung cơ, hay các cơn . [24]. Khi phân tích tổng hợp trên 100 trường hợp có so sánh các ca có sử dụng Imipenem và các ca sử dụng kháng sinh không thuộc nhóm carbapenem, cho thấy Imipenem có liên quan với sự của 4 , trên 1000 bệnh nhân được điều trị. Độc tính thần kinh của Imipenem đặc biệt rõ ràng khi bệnh nhân có tiền sử bệnh lý thần kinh hoặc rối loạn chức năng thận. Imipenem không nên chỉ định cho bệnh nhân viêm màng não.

Meropenem – Meropenem có phổ tác dụng tương tự imipenem [26]. Khác với Imipenem, Meropenem bền vững với dehydropeptidase I, do đó không cần phối hợp với cilastatin. Meropenem ít có tác dụng phụ gây hơn Imipenem – cilastatin nhưng chưa được chứng minh đầy đủ do cỡ mẫu nhỏ [25]. Meropenem có tác dụng trong điều trị viêm màng não do vi khuẩn (cho trẻ em trên 3 tháng tuổi) và nhiễm trùng ổ bụng [27,28].

Ertapenem – Ertapenem là kháng sinh mới nhất thuộc nhóm carbapenem, với phổ tác dụng hẹp hơn imipenem hay meropenem. Nó có tác dụng trên vi khuẩn đường ruột và vi khuẩn kỵ khí nhưng tác dụng yếu hơn các kháng sinh Carbapenem khác trên P. aeruginosa, Acinetobacter và vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là các cầu khuẩn ruột và phế cầu kháng penicillin. Ưu điểm nổi bật của Ertapenem so với các kháng sinh khác trong nhóm là thời gian bán thải dài và chỉ phải dùng một liều duy nhất trong ngày. Khác với meropenem, không có đủ dữ liệu để chứng minh Ertapenem có tác dụng trong điều trị viêm màng não.

Doripenem – Doripenem được chứng minh có tác dụng điều trị hiệu quả nhiễm khuẩn tiết niệu nặng và nhiễm trùng ổ bụng [29,30]. Phổ tác dụng của nó tương tự meropenem, mặc dù trong thử nghiệm in vitro nó có tác dụng trên P. aeruginosa yếu hơn meropenem [31,32].
Năm 2014, tổ chức quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (FDA) đã tán thành xem xét lại cảnh báo trên nhãn của doripenem cho các bác sĩ về tình trạng gia tăng tỉ lệ tử vong trên bệnh nhân thở máy do viêm phổi khi điều trị bằng doripenem hơn là điều trị bởi imipenem, dựa trên nghiên cứu ngẫu nhiên cho rằng nên dừng sớm doripenem vì liên quan đến sự an toàn [33]. Trong thử nghiệm, so với imipenem, doripenem có tỉ lệ tử vong cao hơn và đáp ứng lâm sàng kém hơn, mặc dù liều điều trị khác nhau và việc sử dụng đồng thời aminoglycoside có thể ảnh hưởng tới kết quả này [34].
Các phép thử lâm sàng cao hơn được yêu cầu để thiết lập nghiên cứu sử dụng doripenem một cách có hiệu quả và an toàn trong điều trị nhiễm khuẩn huyết và các nhiễm khuẩn nghiêm trọng.

MONOBACTAM (AZTREONAM) – Aztreonam (tiêm tĩnh mạch 1-2g trong 8h) là kháng sinh betalactam monocyclic, có tác dụng tốt trên in vitro với vi khuẩn Gram âm ưa khí và một số vi khuẩn khác: bao gồm cầu khuẩn ruột và P. aeruginosa [22,35]. Nó hầu như không có tác dụng trên vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn kỵ khí; Aztreonam bị kháng khi sử dụng đơn độc trên lâm sàng là do Acinetobacter và S. maltophilia, P. aeruginosa biến đổi. Phổ tác dụng của Aztreonam tương tự như kháng sinh nhóm aminoglycoside. Tuy nhiên, tác dụng của nó yếu hơn aminoglycoside với các vi khuẩn Gram âm như Acinetobacter và S. maltophilia, P. aeruginosa.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng không có dị ứng chéo giữa Aztreonam và các kháng sinh nhóm betalactam [36]. Tuy nhiên, bệnh nhân có tiền sử dị ứng với ceftazidime có thể dị ứng với Aztreonam bởi cấu trúc gần tương tự. Ý nghĩa lâm sàng lớn nhất của Aztreonam là thay thế được kháng sinh penicillin hay cephalosporins khi bệnh nhân có tiền sử dị ứng với hai nhóm kháng sinh này. Giảm liều được khuyến cáo trên bệnh nhân rối loạn chức năng thận (bảng 1 và bảng 2).

TỔNG KẾT

• Clavulanate, sulbactam, tazobactam và avibactam ức chế beta-lactamase – enzzym của vi khuẩn gây mất tác dụng của kháng sinh beta – lactam. Kết hợp các chất này với ampicillin, amoxicillin, ticarcillin, piperacillin, ceftolozane hay ceftazidime làm của các kháng sinh này, trừ các vi khuẩn có plasmid trung gian beta-lactamase. Sunbactam, thành phần của ampicillin – sulbactam, có tác dụng trên Acinetobacter.

• Carbapenem có phổ hoạt động rộng, tác dụng trên vi khuẩn Gram âm (bao gồm cả vi khuẩn tiết beta-lactamase phổ rộng), vi khuẩn kỵ khí (Bacteroides fragilis) và vi khuẩn Gram dương (Enterococcus faecalis và listeria). Khi carbapenem được sử dụng đơn độc trên lâm sàng để điều trị nhiễm khuẩn do P. aeruginosa, nguy cơ kháng thuốc tăng.

• Aztreonam là một monocyclic beta-lactam có tác dụng invitro tốt với các vi khuẩn Gram âm ưa khí và một số vi khuẩn khác như vi khuẩn ruột và P. aeruginosa, không có tác dụng trên vi khuẩn gram dương và vi khuẩn kỵ khí. Tuy nhiên, khi sử dụng đơn độc kháng sinh này trong điều trị nhiễm khuẩn do P. aeruginosa, nguy cơ kháng thuốc rõ rệt. Aztreonam ít dị ứng chéo với các kháng sinh khác nhóm beta-lactam trừ ceftazidime.

• Liều của các kháng sinh mới nhóm beta-lactam (bảng 1) và liều điều chỉnh trên bệnh nhân rối loạn chức năng thận ( bảng 2) được xem xét thận trọng khi kê đơn.