Tháng Tư 7, 2020

Giám sát điều trị amikacin thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu

DS. Trương Anh Quân

Tổng quan về amikacin

Đặc tính dược lực học:

Amikacin là nhóm kháng sinh aminoglycosid, có phổ rộng nhất so với các kháng sinh khác thuộc nhóm này do amikacin có thể kháng được hầu hết các enzym bất hoạt aminoglycosid. Vì vậy, amikacin được sử dụng để điều trị khởi đầu cho các nhiễm khuẩn bệnh viện nặng do vi khuẩn gram âm kháng gentamicin và tobramycin. Đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, được thể hiện qua tỉ lệ nổng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương so với nồng độ ức chế tối thiếu (C_peak/MIC). Tác dụng diệt khuẩn tối ưu của amikacin khi C_peak/MIC = 8 – 10 [1].

Đặc tính dược động học:

Amikacin là nhóm kháng sinh thân nước. Ít hấp thu đường tiêu hóa, nên thường được sử dụng đường tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Thuốc ít liên kết với protein huyết tương, xâm nhập kém vào tế bào, hàng rào máu não hoặc mặt. Tuy nhiên, thuốc lại được tìm thấy với nồng độ cao trong vỏ thận và tai trong – điều này có thể góp phần dẫn đến độc tính trên thận và tai của kháng sinh này. Thuốc chuyển hóa và thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận [1].

Liều dùng và cách dùng:

Amikacin được khuyến cáo dùng liều 15 mg/kg/ngày – 30 mg/kg/ngày, có thể dùng liều 1 lần/ngày hoặc chia làm 2 – 3 lần/ngày, giảm liều đối với bệnh nhân suy thận. Hiện nay, dùng liều cao và kéo dài khoảng cách đưa liều (ví dụ: liều 1 lần/ngày) được dùng cho hầu hết các chỉ định và quần thể bệnh nhân.

Với điều trị kinh nghiệm, amikacin khuyến cáo được sử dụng tối đa là 48 giờ và giám sát điều trị là không cần thiết. Amikacin được sử dụng trong trường hợp này là do đặc tính diệt khuẩn nhanh, mức độ đề kháng thấp trong cộng đồng và lâm sàng. Với trường hợp sử dụng dài hơn 48 giờ, amikacin được sử dụng trong trường hợp các kháng sinh khác an toàn hơn đã bị đề kháng (kháng sinh β-lactam), hoặc trong các chỉ định cụ thể khác (vi khuẩn sinh metallo β-lactamase, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương do Norcadis spp.) [2].

Độc tính:

Độc tính chủ yếu của nhóm aminoglycosid nói chung và amikacin nói riêng là độc tính trên thần kinh thính giác, thận và hiếm hơn là độc tính trên thần kinh cơ [1]. Chưa có bằng chứng rõ ràng về khác biệt độc tính giữa amikacin và tobramycin, gentamicin [2].

Độc tính trên thận xảy ra khi thuốc được lọc qua cầu thận và đến ống lượn gần. Độc tính trên thính giác bao gồm độc tính trên tiền đình và ốc tai, xảy ra khi thuốc làm tổn thương các tế bào lông thụ cảm của các cơ quan này. Độc tính ức chế thần kinh cơ sau khi dùng thuốc đã được ghi nhận, thường là trong các trường hợp bệnh nhân có bệnh lý hoặc dùng thuốc ảnh hưởng đến thần kinh cơ (bệnh nhân nhược cơ, succinylcholin, trimethaphan) [3].

Áp dụng dược động học/dược lực học (Pharmacodynamic/Pharmacokinetic – PK/PD) trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm:

Hình 1.1. So sánh chế độ liều đơn và chế độ nhiều lần/ngày [1]

Trước đây, aminoglycosid được sử dụng với chế độ nhiều lần trong ngày cho đến khi được chuyển sang dùng một lần trong ngày vào đầu những năm 1990, dựa trên những bằng chứng của các nghiên cứu, chế độ một lần/ngày được sử dụng rộng rãi do độc tính thấp hơn và hiệu quả hơn so với chế độ liều truyền thống [4–8]. Thêm vào đó, ưu điểm của chế độ liều một lần/ngày bao gồm: tối ưu hóa được C_peak/MIC [9,10]; giảm phơi nhiễm của vi khuẩn đối với thuốc [1]; tối ưu tác dụng hậu kháng sinh [11] và giảm chi phí sử dụng thuốc [12]. Hình 1.1. so sánh chế độ liều một lần/ngày và chế độ nhiều lần/ngày. Chế độ liều đơn cho C_peak cao hơn và nồng độ đáy thấp hơn so với chế độ truyền nhiều lần/ngày (C_trough).

Có hai thông số PK/PD được sử dụng để dự đoán hiệu quả của thuốc đó là: tỉ lệ diện tích dưới đường cong 24 giờ so với MIC (AUC_0-24/MIC) và C_peak/MIC. Dựa trên những dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng, đích AUC_0-24/MIC từ 80 – 100 và C_peak/MIC từ 8 – 10 là phù hợp [13]. Hiện nay, thông số C_peak/MIC được lựa chọn để chỉnh liều amikacin.

Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring – TDM)

Mục đích:

TDM được sử dụng để giám sát điều trị nhằm tối ưu hóa hiệu quả, giảm thiểu độc tính của thuốc để cá thể hóa điều trị với các quần thể bệnh nhân đặc biệt như quần thể bệnh nhân hồi sức tích cực. Nhóm kháng sinh aminoglycosid nói chung và amikacin nói riêng có khoảng điều trị hẹp, dao động giữa các các thể và trong cùng một cá thể tương đối lớn [14], vì vậy mục đích việc TDM amikacin giúp nhằm giảm thiểu độc tính khi sử dụng kháng sinh này trong thời gian dài.

Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu và cá thể hóa điều trị đã giúp tối ưu hóa hiệu quả lâm sàng, tăng khả năng đạt nồng độ đích so với chế độ liều cố định [15].

TDM amikacin:

Hiện nay, việc nồng độ “đỉnh” và nồng độ “đáy” được sử dụng để hiệu chỉnh liều khá phổ biến. Việc chỉnh liều này dẫn đến giai đoạn “thử và sai sót” (“trials and errors”) cho đến khi đạt nồng độ thuốc tối ưu. Vì thế, cách tiếp cận này có thể dẫn đến chỉnh sai liều, kéo dài thời gian đạt nồng độ đích và tốn chi phí [3]. Việc lấy mẫu “đáy” có thể dẫn đến kết quả định lượng trả về là không định lượng được (tức là nhỏ hơn giới hạn định lượng dưới, thông thường là 0,5 mg/L) và việc thay nồng độ này bằng giá trị 0,5 mg/L có thể làm sai sót việc tính toán các thông số dược động học của bệnh nhân và từ đó làm sai chế độ liều được đề xuất. Ngoài ra, việc TDM dựa trên nồng độ đỉnh và đáy đã trở nên lỗi thời với chế độ liều một lần/ngày do: C_trough có thể không thể đo được với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường và C_peak được tranh cãi là không cần thiết từ quan điểm cho rằng chế độ liều một lần sẽ cho C_peak cao (20 mg/L – 40 mg/L), có thể đảm bảo được C_peak/MIC. Vì vậy, cần có một cách tiếp cận mới cho TDM amikacin nói riêng và aminoglycosid nói chung [2,16].

Một vài chế độ liều và toán đồ đã được phát triển giám sát dược động học cá thể hóa liều điều trị của amikacin, bao gồm 3 cách chính đó là: phân tích hồi quy tuyến tính (mô hình một ngăn); phương pháp dược động học quần thể và phương pháp Bayesian. Nội dung cụ thể của từng phương pháp được tổng hợp trong Bảng 2.1.

Bảng 2.1. Các phương pháp TDM amikacin

	Hồi quy tuyến tính		Dược động học quần thể		Phương pháp Bayesian
Nguyên tắc	Giả định mô hình dược động học một ngăn Thông số dược động học được tính toán từ mô hình với tối thiểu 2 mẫu huyết tương, nhờ phương pháp hồi quy tuyến tính		Dựa trên mô hình dược động học quần thể, không dựa vào kết quả dược động học của từng cá thể		Dựa trên cả mô hình quần thể, kết hợp với dữ liệu dược động học cá thể để đưa ra được chế độ liều khuyến cáo chính xác nhất
Phương pháp đã xây dựng	Phương pháp Sawchuk-Zaske	ALADDIN	Therapeutic Guidelines: Antibiotic Dose Adjustment Nomogram (TG Nomogram)	Hartford Nomogram	TCI Works	MM-USCPACK
Thông số PK dùng để tính liều tiếp theo	C_peak và C_trough	AUC	Dữ liệu quần thể	Dữ liệu quần thể	C_peak, C_troughvà AUC	C_peak và C_trough
Thẩm định	Đã thẩm định [17]	Đã thẩm định [18]	Đã thẩm định [19]	Đã thẩm định [9]	Thẩm định bởi nhà phát triển (không công bố)	Đã thẩm định [20]
Quần thể	Nhi khoa/Suy thận/U xơ nang		Không, áp dụng chung		Nhi khoa/Suy thận/U xơ nang	Suy thận/Lọc máu/Các chủng người khác nhau
Ưu điểm	Sử dụng tại lâm sàng		Sử dụng tại lâm sàng, dễ phiên giải, không yêu cầu kiến thức chuyên môn về PK và nhân lực		Tính toán chế độ liều chính xác nhất trong 3 phương pháp. Có thể ước đoán chế độ liều chinh xác kể cả chỉ có 1 mẫu huyết thanh nếu các đặc điểm bệnh nhân được cung cấp đầy đủ
Nhược điểm	Yêu cầu cán bộ y tế có kiến thức về PK		Tính toán được liều nhưng không tính toán được khoảng liều (TG Nomogram) và ngược lại (Hartford Nomogram)		Yêu cầu cán bộ y tế có kiến thức về PK Cần phải thu thập nhiều thông tin: đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm dùng thuốc

Tổng hợp một số hướng dẫn TDM amikacin

Một số hướng dẫn TDM amikacin trên thế giới được tổng hợp trong Bảng 3.1. dưới đây

Bảng 3.1. Tổng hợp hướng dẫn TDM amikacin

	Hướng dẫn của Queensland Health [21]		Hướng dẫn của Stanford [22]
Xác định chế độ liều	Dựa trên: Cân nặng lý tưởng/cân nặng hiệu chỉnh Và Mức lọc cầu *thận không được tính* theo công thức Cockroft – Gault		Dựa trên: Cân nặng lý tưởng/cân nặng hiệu chỉnh Và Thanh thải creatinin *tính* theo công thức Cockroft – Gault
Chế độ liều	Bệnh nhân nặng/sốt giảm bạch cầu: · Liều *cao*, một lần/ngày · 30 mg/kg – Liều đầu, sau đó chỉnh liều dựa trên TDM. · Với bệnh nhân lọc máu, nên dung trước lọc	Bệnh nhân không nặng/viêm nội tâm mạc: · Liều *thông thường* một lần/ngày · eGFR > 60 mL/phút: 20 mg/kg/24h · 40 mL/phút ≤ eGFR ≤ 60 mL/phút: 16 – 20 mg/kg/36h · eGFR < 40 mL/phút hoặc lọc máu: 16 mg/kg/liều duy nhất. Dùng thuốc trước lọc	Chế độ liều một lần/ngày: · Tránh sử dụng với các bệnh nhân suy thận, mang thai, cổ chướng, bỏng > 20% · CLcr > 60 mL/phút: 15 – 20 mg/kg/24h · 40 mL/phút ≤ CLcr ≤ 59 mL/phút: 15 mg/kg/36h · 30 mL/phút ≤ CLcr ≤ 39 mL/phút: 15 mg/kg/48h · CLcr < 20 mL/phút: Không khuyến cáo	Chế độ liều truyền thống: · CLcr > 60 mL/phút: 5 – 7,5 mg/kg/8h · 40 mL/phút ≤ CLcr ≤ 59 mL/phút: 5 – 7,5 mg/kg/12h · 20 mL/phút ≤ CLcr ≤ 39 mL/phút: 5 – 7,5 mg/kg/24h · CLcr < 20 mL/phút: liều nạp 5 mg/kg, sau đó dùng theo chức năng thận · Thẩm phân máu: 5 – 7,5 mg/kg sau lọc · CRRT: 10 mg/kg, sau đó dùng 7,5 mg/kg mỗi 24h – 48h
Các trường hợp cần TDM	Chế độ liều đích/kinh nghiệm dài hơn 48h Chế độ liều kinh nghiệm ≤ 48h với bệnh nhân có chức năng thận không ổn định hoặc có PK thay đổi		Không đề cập
Cách lấy mẫu TDM	Không đề cập		Chế độ liều một lần/ngày: · Liều đầu: lấy 1 mẫu máu sau 8 – 12 giờ truyền thuốc. · Các liều tiếp theo: Sử dụng C_trough(30 – 60 phút trước liều mới). Cân nhắc trên bệnh nhân có chức năng thận biến đổi.	Chế độ liều truyền thống: · C_peak: 30 phút sau khi kết thúc truyền liều thứ 3 (Q8h – 12h) hoặc liều thứ 2 (Q24h – 48h, lọc máu) · C_trough: 30 – 60 phút trước khi truyền liều thứ 4 (Q8h) hoặc liều thứ 3 (Q12h, CRRT) hoặc liều thứ 2 (Q24 – 48h). Với thẩm phân máu, ngay trước khi lọc.
Phương pháp chỉnh liều TDM	Dùng phương pháp Bayesian, như TDMx, RxKinetics, IDODS và DoseMe Nếu không dung được phương pháp Bayesian, dùng phương pháp hồi quy log tuyến tính Không khuyến cáo dùng toán đồ		Sử dụng toán đồ Hartford, chỉ áp dụng với liều *15 mg/kg* và cần *chia đôi* nồng độ thuốc trong máu của amikacin trước khi áp dụng lên toán đồ	Sử dụng C_peak và C_trough
Đích TDM	C_peak: 45 – 60 mg/L C_trough: < 2mg/L ACU_0-24: Hội chẩn thêm		Chế độ liều 5 – 7,5 mg/kg/12h · C_peak: 20 – 35 mg/L · C_trough: < 5 – 8 mg/L Chế độ liều 15 mg/kg/24h hoặc 36h hoặc 48h · C_peak: 35 – 50 mg/L · C_trough: < 4 mg/L Chế độ liều 20 mg/kg/24h hoặc 36h hoặc 48h · C_peak: 40 – 60 mg/L · C_trough: < 4 mg/L

eGFR: mức lọc cầu thận ước tính; CLcr: thanh thải creatinin; CRRT: lọc máu liên tục

Kết luận

Kháng sinh aminoglycosid đã và đang là những kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm. Trong đó, amikacin là kháng sinh ít bị đề kháng hơn so với các kháng sinh cùng nhóm, có vai trò đặc biệt trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng. Việc TDM kháng sinh amikacin đã được áp dụng từ lâu, giúp giảm độc tính, cải thiện hiệu quả điều trị . Hiện nay có nhiều quy trình TDM amikacin , trong đó việc sử dụng phương pháp Bayesian và hồi quy tuyến tính được khuyến cáo do đảm bảo về mức độ chính xác về chế độ liệu được tính toán.

Tài liệu tham khảo:

[1] Brunton LL, Knollmann BC, Hilal-Dandan R. Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. McGraw-Hill; 2018.

[2] Avent ML, Rogers BA, Cheng AC, Paterson DL. Current use of aminoglycosides: indications, pharmacokinetics and monitoring for toxicity. Intern Med J 2011;41:441–9. https://doi.org/10.1111/j.1445-5994.2011.02452.x.

[3] Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans EE. Applied Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia; 2006.

[4] Barclay ML, Begg EJ, Hickling KG. What is the evidence for once-daily aminoglycoside therapy? Clin Pharmacokinet 1994;27:32–48. https://doi.org/10.2165/00003088-199427010-00004.

[5] Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JC, Lau J. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ 1996;312:338–45. https://doi.org/10.1136/bmj.312.7027.338.

[6] Freeman CD, Strayer AH. Mega-analysis of meta-analysis: an examination of meta-analysis with an emphasis on once-daily aminoglycoside comparative trials. Pharmacotherapy 1996;16:1093–102.

[7] Hatala R, Dinh T, Cook DJ. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996;124:717–25. https://doi.org/10.7326/0003-4819-124-8-199604150-00003.

[8] Munckhof WJ, Grayson ML, Turnidge JD. A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses. J Antimicrob Chemother 1996;37:645–63. https://doi.org/10.1093/jac/37.4.645.

[9] Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, Nightingale CH, Ross JW, Quintiliani R. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–5. https://doi.org/10.1128/aac.39.3.650.

[10] Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis 1987;155:93–9. https://doi.org/10.1093/infdis/155.1.93.

[11] Zhanel GG, Hoban DJ, Harding GK. The postantibiotic effect: a review of in vitro and in vivo data. DICP 1991;25:153–63. https://doi.org/10.1177/106002809102500210.

[12] Nicolau DP, Wu AH, Finocchiaro S, Udeh E, Chow MS, Quintiliani R, et al. Once-daily aminoglycoside dosing: impact on requests and costs for therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit 1996;18:263–6. https://doi.org/10.1097/00007691-199606000-00007.

[13] Turnidge J. Pharmacodynamics and dosing of aminoglycosides. Infect Dis Clin North Am 2003;17:503–28, v. https://doi.org/10.1016/s0891-5520(03)00057-6.

[14] Rotschafer JC, Andes DR, Rodvold KA. Antibiotic Pharmacodynamics. Humana Press; 2016.

[15] Matthews I, Kirkpatrick C, Holford N. Quantitative justification for target concentration intervention–parameter variability and predictive performance using population pharmacokinetic models for aminoglycosides. Br J Clin Pharmacol 2004;58:8–19. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2004.02114.x.

[16] Barclay ML, Kirkpatrick CM, Begg EJ. Once daily aminoglycoside therapy. Is it less toxic than multiple daily doses and how should it be monitored? Clin Pharmacokinet 1999;36:89–98. https://doi.org/10.2165/00003088-199936020-00001.

[17] Sawchuk RJ, Zaske DE, Cipolle RJ, Wargin WA, Strate RG. Kinetic model for gentamicin dosing with the use of individual patient parameters. Clin Pharmacol Ther 1977;21:362–9. https://doi.org/10.1002/cpt1977213362.

[18] Paterson DL, Robson JMB, Wagener MM, Peters M. Monitoring of serum aminoglycoside levels with once-daily dosing. Pathology 1998;30:289–94. https://doi.org/10.1080/00313029800169466.

[19] Mohan M, Batty KT, Cooper JA, Wojnar-Horton RE, Ilett KF. Comparison of gentamicin dose estimates derived from manual calculations, the Australian “Therapeutic Guidelines: Antibiotic” nomogram and the SeBA-GEN and DoseCalc software programs. Br J Clin Pharmacol 2004;58:521–7. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2004.02201.x.

[20] Bayard DS, Jelliffe RW. A Bayesian approach to tracking patients having changing pharmacokinetic parameters. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2004;31:75–107. https://doi.org/10.1023/B:JOPA.0000029490.76908.0c.

[21] Aminoglycoside Dosing in Adults. State of Queensland (Queensland Health); 2018.

[22] Stanford Hospital & Clinics Aminoglycoside Dosing Guidelines 2013. 2013.