Hướng dẫn dùng Methotrexate trị viêm khớp dạng thấp và vảy nén

HƯỚNG DẪN CỦA BÁC SỸ GIA ĐÌNH VỀ GIÁM SÁT SỬ DỤNG METHOTREXATE

KELLY W. JONES, PHARM.D., SUPEN R. PATEL, M.D., A Family Physician’s Guide to Monitoring Methotrexate. Am Fam Physician. 2000 Oct 1;62(7):1607-1612.

Dịch: SVD4. Phạm Thị Thảo – ĐH Y Dược Huế

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà

Từ lâu methotrexate đã được sử dụng trong điều trị các bệnh tự miễn, bao gồm viêm khớp dạng thấp và vảy nến. Các ảnh hưởng gây độc chủ yếu của thuốc, như các bất thường trên gan, phổi, thận, tủy xương cần phải được theo dõi cẩn thận. Những ảnh hưởng gây độc thứ yếu khác như viêm miệng, khó chịu, buồn nôn, tiêu chảy, đau đầu và chứng rụng tóc nhẹ mặc dù phổ biến nhưng triệu chứng này đáp ứng (đỡ hơn) với việc bổ sung folate. Methotrexate được sử dụng liều đơn mỗi tuần  hoặc chia thành 3 liều uống cách nhau 12h mỗi tuần. Để giảm nguy cơ gây độc nghiêm trọng, nên ghi rõ liều kê theo tuần, không nên sử dụng methotrexate hàng ngày. Chống chỉ định tương đối bao gồm rối loạn chức năng thận, bệnh gan, nhiễm trùng hoạt động và uống quá nhiều rượu. Phụ nữ và nam giới trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng các biện pháp tránh thai khi đang điều trị với methotrexate. Các thuốc có khả năng xảy ra tương tác bao gồm nhóm salicylate và các thuốc chống viêm không steroid, đây đều là các thuốc được sử dụng phổ biến ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và vảy nến. Đánh giá bệnh nhân trước khi dùng methotrexate là rất quan trọng để đảm bảo bệnh nhân phù hợp với loại thuốc hiệu quả nhưng có khả năng gây độc này.

Methotrexate có một lịch sử đáng chú ý. Ban đầu methotrexate được sử dụng trong điều trị ung thư, đặc biệt là bệnh bạch cầu ở trẻ em, hiện nay nó còn được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều loại bệnh tự miễn.¹ Việc sử dụng methotrexate điều trị bệnh vảy nến và viêm khớp dạng thấp đã có từ những năm 1960.^1,2  Hiện nay methotrexate được chỉ định điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (acute lymphocytic leukemia – ALL), viêm khớp dạng thấp và bệnh vảy nến. Tuy nhiên, methotrexate cũng được phát hiện có hiệu quả trong điều trị các bệnh khác, bao gồm hen suyễn, lupus ban đỏ hệ thống, bệnh Crohn, viêm cơ, viêm mạch và thai ngoài tử cung.^3-5 Nhiều bác sỹ sử dụng methotrexate ở các bệnh nhân hen suyễn và bệnh khác – những người không thể chịu tác dụng không mong muốn liên quan đến việc sử dụng corticosteroid do đặc tính không phải steroid của MTX.⁶ Điều quan trọng để methotrexate điều trị thành công những bệnh này (ngoại trừ ALL) là chế độ trị liệu với liều thấp có hiệu quả trong khi giảm thiểu các tác dụng phụ.

Độc tính chủ yếu và thứ yếu

Methotrexate là một thuốc có độc tính cao, nhưng nếu dùng liều chính xác và giám sát phù hợp thì ảnh hưởng gây độc của nó có thể được giảm thiểu.⁷ Những độc tính này được phân thành hai nhóm: chủ yếu và thứ yếu.

Độc tính thứ yếu như viêm miệng, khó chịu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau đầu và chứng rụng tóc nhẹ không đe dọa đời sống nhưng xảy ra ở 20 đến 30% số bệnh nhân. Những tác dụng không mong muốn khác thuộc loại này như mệt mỏi, thay đổi tâm trạng, chóng mặt, sốt, đau cơ và đau đa khớp. Hầu hết những độc tính thứ yếu này đều liên quan đến sự thiếu hụt folate. Việc bổ sung folate với liều 1 mg hàng ngày hoặc 7 mg x 1 lần một tuần cần được xem xét dùng ở tất cả bệnh nhân.⁸ Các nghiên cứu cho thấy folate liều thấp không gây cản trở hiệu quả của methotrexate.⁹ Hầu hết các bác sỹ chuyên khoa khớp đều khuyên bệnh nhân tránh dùng folate cùng một ngày với methotrexate. Thông thường những ảnh hưởng độc tính thứ yếu này đều cho đáp ứng với việc giảm liều methotrexate hoặc sự điều chỉnh trong chế độ liều.

Các nốt thấp khớp cũng có thể tăng kích cỡ trong đợt trị liệu với methotrexate, mặc dù bệnh được kiểm soát tốt.¹⁰

Những ảnh hưởng độc tính chủ yếu của methotrexate như các rối loạn ở gan, thận, phổi và tủy xương xảy ra với tỷ lệ thấp hơn nhưng có thể đe dọa cuộc sống.⁷ (Mẫu giám sát methotrexate được trình bày ở Hình 1, có thể sao chép và sử dụng trong bệnh án để tập hợp và đánh giá dữ liệu). Bệnh nhân nên được cảnh báo về khả năng tiến triển của các bệnh máu ác tính trong quá trình trị liệu như u lympho không Hodgkin. Một số trường hợp u lympho ác tính này có thể tự hết sau khi ngừng methotrexate mà không cần điều trị bằng thuốc chống u lympho. Yêu cầu đánh giá nguy cơ thích hợp để đảm bảo liệu pháp methotrexate phù hợp với bệnh nhân.

Độc tính trên gan

Mặc dù chuyển hóa không đáng kể nhưng methotrexate vẫn tập trung ở gan. Mô học gan bất thường xuất hiện phổ biến ở bệnh nhân vảy nến hơn là bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.⁷ Bệnh nhân có thể mắc phải các vấn đề về gan từ nhiễm mỡ nhẹ đến xơ hóa vừa hoặc nặng, hoại tử và chai gan.⁸ Các ảnh hưởng gây độc cho gan liên quan đến việc sử dụng methotrexate lâu dài và liều cao và phổ biến ở những bệnh nhân uống thuốc hàng ngày (điều này là không được khuyên dùng MTX hàng ngày).⁷

Đề nghị giám sát nồng độ aspartate aminotransferase huyết thanh (AST) và albumin huyết thanh đối với tất cả bệnh nhân dùng methotrexate.⁸ Những xét nghiệm này phải có mối tương quan với các rối loạn gan nghiêm trọng.¹¹ Khoảng 30% số bệnh nhân điều trị lâu dài có AST tăng cao. Chỉ số AST vượt quá hai lần mức bình thường trong thời gian một tháng thì cần ngừng MTX.⁷

Kiểm tra chức năng gan không phải lúc nào cũng dự đoán được các độc tính trên gan do sử dụng methotrexate, do đó sinh thiết gan được chỉ định trong những trường hợp sau ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp: enzym gan tăng cao dai dẳng, các kết quả bất thường ở năm trên chín lần xét nghiệm AST trong vòng 12 tháng; và chỉ số albumin huyết thanh giảm dưới mức bình thường.^8,12 Các nghiên cứu hiện nay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cho thấy sinh thiết gan không phải là một biện pháp hiệu quả – kinh tế nếu chỉ định  trong ít nhất 10 năm đầu sử dụng methotrexate ở những bệnh nhân có các chỉ số kiểm tra chức năng gan bình thường.⁸

Giám sát sinh thiết gan thường quy không được khuyến nghị ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dùng thuốc theo liều lượng được đề nghị.⁸

Tuy nhiên, da liễu đề nghị sinh thiết gan sau một liều tích lũy 1,5 g ở bệnh nhân vảy nến, kể cả những người thiếu các yếu tố nguy cơ đáng kể đối với bệnh gan.¹³ Những hướng dẫn này bị thách thức khi tỷ lệ biến chứng là 2,2% những BN có sinh thiết gan và tỷ lệ tử vong chỉ là 9/100.000 sinh thiết gan.¹⁴ Dường như có sự bất đồng nhiều hơn giữa các bác sỹ khoa da liễu so với giữa các bác sỹ chuyên khoa khớp về yêu cầu sinh thiết gan.

Sinh thiết gan trước khi dùng methotrexate được chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử uống rượu quá nhiều, chỉ số AST tăng cao hoặc viêm gan mạn tính B, C.^7,12 Các yếu tố khác có thể làm tăng nguy cơ gây độc cho gan được trình bày trong Bảng 1.^7,8,13 Da liễu đề nghị thực hiện sinh thiết gan trong bốn tháng đầu của liệu pháp ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ cao.¹³

 Độc tính trên thận

Methotrexate tập trung ở thận, túi mật, lách và gan. Thận thải trừ từ 60 đến 95% liều lượng. Sự bài tiết ở ống thận, tái hấp thu và quá trình lọc ở cầu thận đều tham gia vào quá trình thải trừ methotrexate ở thận. Do đó methotrexate không được dùng ở những bệnh nhân có mức thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút.¹³

Độc tính trên phổi

Các bất thường ở phổi do dùng methotrexate là độc tính chủ yếu xuất hiện phổ biến (lên đến 5%).⁷ Các triệu chứng bao gồm ho khan không đờm kéo dài, khó thở hoặc cả hai. Bệnh nhân cũng có thể sốt. Độc tính trên phổi không liên quan đến sự tích lũy liều và đã xảy ra trong cả giai đoạn đầu và cuối đợt điều trị.⁷ Trong một nghiên cứu bệnh chứng, sự gia tăng về độ tuổi là yếu tố quan trọng nhất liên quan đến sự tổn thương phổi.¹⁵ Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tỷ lệ mới mắc cao hơn ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp so với bệnh nhân vảy nến.¹³ Độc tính trên phổi xảy ra cao hơn với chế độ chia nhiều liều hàng tuần hơn là chế độ một liều duy nhất hàng tuần.¹³

Chụp X quang phổi cơ bản được đề nghị để kiểm tra các bệnh phổi có từ trước.⁸ Các bất thường trên phim chụp X quang khi điều trị với methotrexate như dạng mô kẽ hay lưới (interstitial) và thâm nhiễm phế nang (alveolar infiltrates), hạch rốn phổi (hilar adenopathy) và tràn dịch màng phổi, đôi khi dẫn đến xơ hóa, sẹo phổi và tổn thương phổi dạng tổ ong.^16,17 Những biến đổi này cũng có thể xảy ra do bệnh viêm khớp dạng thấp và đôi khi khó phân biệt với hậu quả từ liệu pháp methotrexate.

Độc tính trên tủy xương

Độc tính trên tủy xương là hiếm nhưng có liên quan đến những yếu tố sau: methotrexate liều cao, bệnh thận có sẵn, nhiễm khuẩn, thiếu hụt folate, tuổi cao, albumin thấp và sử dụng đồng thời với trimethoprim (một chất đối kháng folate ức chế enzym reductase). Theo dõi các dấu hiệu giảm sản tủy xương có thể làm giảm các biến chứng như thiếu máu nặng, khả năng chảy máu và nhiễm khuẩn huyết.⁸ Bệnh nhân thiếu máu bất sản cần được điều trị giải cứu bằng leucovorin.¹³

Chống chỉ định tương đối

Việc sử dụng methotrexate nên được quyết định bởi bệnh nhân và bác sỹ sau khi cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích của liệu pháp. Phụ nữ có thai và đang cho con bú cần chống chỉ định tuyệt đối. Cả nam và nữ trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai trong suốt đợt điều trị và sau khi ngừng điều trị khoảng một tháng ở nữ và ba tháng ở nam. Một số bác sỹ cho rằng việc uống rượu với lượng bất kỳ nên chống chỉ định tuyệt đối vì không có dữ liệu gợi ý mức độ an toàn.¹⁴ Hiện nay FDA đã cảnh báo không sử dụng methotrexate đồng thời với xạ trị. Điều này sẽ làm tăng nguy cơ hoại tử mô mềm và hoại tử xương (osteonecrosis). Các chống chỉ định tương đối được liệt kê ở Bảng 2.^13,15

Tương tác thuốc

Phòng sự giảm thải trừ methotrexate ở thận là yếu tố then chốt để giảm thiểu hậu quả từ các tương tác thuốc. Nhóm salicylate và các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) làm giảm sự thải trừ ở thận và bài tiết ở ống thận của methotrexate. Những thuốc này cũng có thể thay thế methotrexate trên vị trí gắn với protein, làm tăng nồng độ methotrexate trong huyết thanh. Vì hầu hết các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và vảy nến đều có nhu cầu dùng một thuốc NSAID nên việc điều chỉnh liềumethotrexate một cách cẩn thận và giám sát hiệu quả cũng như tác dụng phụ là rất quan trọng.

Trimethoprim/Sulfamethoxazole (Bactrim, Septra) có thể làm tăng độc tính của methotrexate vì trimethoprim là một chất đối kháng folate ức chế reductase. Ngoài nhóm salicylate và NSAIDs, các thuốc khác cũng có thể thay thế methotrexate trên vị trí gắn với protein như nhóm barbiturate, phenytoin, nhóm retinoid, nhóm sulfonylurea đường uống và tetracyclin.

Liều lượng và chế phẩm sẵn có

Methotrexate có thể dùng đường uống, tiêm bắp hoặc tiêm dưới da.¹⁸ Đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da thường dùng ở những bệnh nhân có sinh khả dụng đường uống kém hoặc không tuân thủ đúng theo hướng dẫn điều trị bằng đường uống hoặc khi chi phí là một vấn đề.

Kê liều dùng methotrexate theo tuần được khuyến cáo. Toàn bộ liều có thể uống một lần duy nhất hoặc chia thành ba liều nhỏ uống trong khoảng 24 giờ (ví dụ: mỗi 8h một lần hoặc mỗi 12h một lần). Methotrexate không được phép uống hàng ngày. Sử dụng thuốc thường xuyên hơn liều hàng tuần trên sẽ làm tăng nguy cơ gây độc tính. Hầu hết bệnh nhân đều cho đáp ứng với điều trị đường uống hoặc tiêm với liều từ 7,5 mg đến 15 mg mỗi tuần, một vài bệnh nhân cần tới liều tối đa là 20 hay thậm chí 30 mg mỗi tuần. Đáp ứng điều trị thường bắt đầu sau ba đến sáu tuần và bệnh nhân có thể tiếp tục cải thiện trong hơn 12 tuần. Việc điều trị không được coi là thất bại trừ phi liều methotrexate đã được tăng trên 15 đến 17,5 mg mỗi tuần mà vẫn không có đáp ứng.² Nhắc lại, việc bổ sung folate với liều 1 mg mỗi ngày hoặc 7 mg một tuần một lần nên được xem xét dùng ở tất cả bệnh nhân.⁸

Methotrexate có sẵn viên 2,5 mg generic và brand-name (Rheumatrex). Các gói liều bao gồm bốn vỉ với hai, ba, bốn, năm hoặc sáu viên. Đánh giá liệu pháp methotrexate

Đánh giá trước khi dùng methotrexate rất quan trọng để đảm bảo bệnh nhân phù hợp với liệu pháp này. Việc đánh giá bao gồm ghi chép tiền sử kỹ lưỡng, kể cả lượng rượu tiêu thụ cũng như nguy cơ về gan và thận. Điều quan trọng là đánh giá sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân đối với việc tái khám và thực hiện các xét nghiệm. Nếu bệnh nhân không tuân thủ thì nên xem xét dùng methotrexate đường tiêm tại cơ sở khám chữa bệnh để tăng sự tuân thủ trong điều trị và giảm độc tính của thuốc. Hội nghị Viện Da liễu Mỹ (American Academy of Dermatology – AAD) thống nhất danh sách các xét nghiệm cần thực hiện khi sử dụng methotrexate ở bệnh nhân vảy nến (Bảng 3).¹³

Lời khuyên cho bệnh nhân đang điều trị với methotrexate

Điều quan trọng là bác sỹ gia đình phải đưa ra lời khuyên hiệu quả cho những bệnh nhân đang dùng methotrexate. Bảng 4 liệt kê một số chỉ dẫn hiệu quả cho bệnh nhân. Ngoài ra, bác sỹ gia đình và bác sỹ kê đơn (thường là bác sỹ chuyên khoa khớp hoặc da liễu) phải thường xuyên liên lạc với bệnh nhân về các xét nghiệm và theo đõi lâm sàng đối với đáp ứng và độc tính của thuốc.

Các tác giả

KELLY W. JONES, PHARM.D., is an associate professor of family medicine at McLeod Family Medicine Center, Florence, S.C. Dr. Jones received his Pharm.D. from the Medical University of South Carolina, Charleston, where he also completed a Pharm.D. fellowship in family medicine.

SUPEN R. PATEL, M.D., is in private practice at Carolina Health Care in Florence, S.C. He received his medical degree from University of Texas Medical School at San Antonio. Dr. Patel received fellowship training in internal medicine and rheumatology at Geisinger Medical Center, Danville, Pa.

The authors thank Reamer Bushardt, Pharm.D., for his editorial assistance.

Address correspondence to Kelly Jones, Pharm.D., McLeod Family Medicine Center, 555 E. Cheves St., Florence, SC 29506 (e-mail: kjones@mcleodhealth.org). Reprints are not available from the author.

Tham khảo

1. Ward JR. Historical perspective on the use of methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1985;12(suppl 12)3–6.
2. Kremer JM. Historical overview of the treatment of rheumatoid arthritis with an emphasis on methotrexate. J Rheumatol. 1996;44:34–7.
3. Moss RB. Alternative pharmacotherapies for steroid-dependent asthma. Chest. 1995;107:817–25.
4. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. The North American Crohn’s Study Group Investigators. N Engl J Med. 1995;332:292–7.
5. Leeman LM, Wendland CL. Cervical ectopic pregnancy. Diagnosis with endovaginal ultrasound examination and successful treatment with methotrexate. Arch Fam Med. 2000;9:72–7.
6. Marin MG. Low-dose methotrexate spares steroid usage in steroid-dependent asthmatic patients: a meta-analysis. Chest. 1997;112:29–33.
7. Cash JM, Klippel JH. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 1994;330:1368–75.
8. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum. 1996;39:723–31.
9. Morgan SL, Baggott JE, Vaughn WH, Austin JS, Veitch TA, Lee JY, et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1994;121:833–41.
10. Combe B, Didry C, Gutierrez M, Anaya JM, Sany J. Accelerated nodulosis and systemic manifestations during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Eur J Med. 1993;2:153–6.
11. Walker AM, Funch D, Dreyer NA, Tolman KG, Kremer JM, Alarcon GS, et al. Determinants of serious liver disease among patients receiving low-dose methotrexate for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993;36:329–35.
12. Kremer JM, Alarcon GS, Lightfoot RW, Willkens RF, Furst DE, Williams HJ, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum. 1994;37:316–28.
13. Roenigk HH, Auerbach R, Maibach H, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate in psoriasis: consensus conference. J Am Acad Dermatol. 1998;38:478–85.
14. Sinclair RD, Rotstein H, Clemmens L, Prentice D, Rode J, Breen K. Methotrexate hepatotoxicity and the role of routine liver biopsy: a collective opinion [Letter]. Australas J Dermatol. 1995;36:228–9.
15. Alarcon GS, Kremer JM, Macaluso M, Weinblatt ME, Cannon GW, Palmer WR, et al. Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. A multicenter, case-control study. Methotrexate-Lung Study Group. Ann Intern Med. 1997;127:356–64.
16. Carson CW, Cannon GW, Egger MJ, Ward JR, Clegg DO. Pulmonary disease during the treatment of rheumatoid arthritis with low dose pulse methotrexate. Semin Arthritis Rheum. 1987;16:186–95.
17. McKenna KE, Burrows D. Pulmonary toxicity in a patient with psoriasis receiving methotrexate therapy. Clin Exp Dermatol. 2000;25:24–7.
18. Jundt JW, Browne BA, Fiocco GP, Steele AD, Mock D. A comparison of low dose methotrexate bioavailability: oral solution, oral tablet, subcutaneous and intramuscular dosing. J Rheumatol. 1993;20:1845–9.
19. The red book. Montvale, N.J.: Medical Economics; Oxford: Blackwell Science, 2000.

Richard W. Sloan, M.D., R.PH., coordinator of this series, is chairman and residency program director of the Department of Family Medicine at York (Pa.) Hospital and clinical associate professor in family and community medicine at the Milton S. Hershey Medical Center, Pennsylvania State University, Hershey, Pa.