Có bất kỳ tương tác thuốc nào giữa thuốc kháng histamine H2 và clopidogrel (Plavix) có thể làm giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu?

Dịch: DS. Phan Vũ Thảo Phương

Nguồn: EBM consult. Are there any known drug interactions between histamine-2 receptor antagonists (H2RA) and clopidogrel (Plavix) that could compromise the efficacy on platelet inhibition?

1/Tóm lược:

• Do tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa ở bệnh nhân dùng clopidogrel- aspirin , và tương tác thuốc được xác định giữa PPI và clopidogrel, các bác sĩ lâm sàng đang phải đối mặt với quyết định về việc thay thế thuốc kháng histamine H2 (H2RA) có thể sẽ an toàn và hiệu quả hơn PPI.
• Clopidogrel là một tiền thuốc, nó được hoạt hóa dựa vào hệ enzyme chuyển hóa Cytocrome P-450 mà hệ men này bị một số thuốc PPI được biết đến ức chế.
• Các H2RA có sẵn (cimetidine, famotidine, nizatidine và ranitidine) trên thị trường, chỉ có cimetidine là có liên quan đến việc ức chế nhiều men chuyển hoá Clopidogrel thành dạng hoạt tính.
• Theo hiểu biết của chúng tôi, chỉ có ranitidine đã được chứng minh trong một nghiên cứu dược động học và dược lực học không tương tác với clopidogrel.

2/Giải thích

Chủ đề này liên quan đến việc có hay không có tương tác thuốc giữa thuốc đối kháng thụ thể histamine-2 (cimetidine (Tagamet), famotidine (Pepcid; Fluxid ODT), nizatidine (Axid) và ranitidine (Zantac) và clopidogrel (Plavix) . Chủ đề này có thể đặt ra trong thực hành lâm sàng thực tế do có sự tương tác đã biết giữa việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế bơm proton (PPI) và clopidogrel ở bệnh nhân đặt stent phủ thuốc. Xin nhắc lại, sự phối hợp điều trị thuốc kháng kết tập tiểu cầu (clopidogrel và aspirin) ở những bệnh nhân đặt stent phủ thuốc làm tăng nguy cơ bệnh nhân bị chảy máu đường tiêu hóa (GI) trên lâm sàng. Khả năng xảy ra tác dụng phụ này ngày càng tăng kể từ khi Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) thông báo rằng bệnh nhân được đặt stent phủ thuốc nên dùng ít nhất 12 tháng điều trị bằng aspirin và clopidogrel.

Do sự thay đổi trong tiêu chuẩn chăm sóc và tác dụng ngoại ý tiềm tàng của thuốc, Tổ chức Tim mạch Hoa Kỳ (ACCF), phối hợp với AHA và American College of Gastroenterology (ACG), đã xuất bản một Tài liệu đồng thuận chuyên gia vào năm 2008 khuyến nghị bổ sung PPI là nhóm thuốc ưu tiên cho điều trị và dự phòng tổn thương đường tiêu hóa liên quan đến aspirin.

-Như đã đề cập, hiện nay chúng ta đã biết rằng  một số PPI có thể ức chế sự chuyển hóa của clopidogrel (thành chất có hoạt tính), do đó làm giảm khả năng ức chế kết tập tiểu cầu và huyết khối trong stent. Do đó, các bác sĩ lâm sàng  có thể thay thế PPI bằng H2RA để không ảnh hưởng đến hiệu quả của clopidogrel hay không?

Có phải  các thuốc THUỐC KHÁNG HISTAMINE H2  sẽ hoạt hóa clopidogrel để dẫn đến kết quả là ức chế kết tập tiểu cầu hay ko?

H2RA có tương tác với enzyme cytochrom P-450 (CYP) chuyển hóa clopidogrel hay không?

-Sự chuyển hóa của clopidogrel thành dạng hoạt tính sẽ trải qua các bước chuyển hóa tuần tự được thực hiện bởi CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 và CYP3A4. Chuyển hóa Clopidogrel được thực hiện bởi nhiều men, trong đó CYP2C19 là men chuyển hóa Clopidogrel nhiều nhất, ngoài ra các men CYP1A2 và CYP3A4 cũng được chứng minh là có ảnh hưởng.

Ngoài ra,  có dữ liệu khác đưa ra giả thiết, có thể sự hấp thụ của clopidogrel trong đường tiêu hóa  bị ảnh hưởng bởi chất vận chuyển màng tế bào P-glycoprotein (P-gp) .

Do đó, nếu bất kỳ loại thuốc nào ảnh hưởng đến hoạt động của bất kỳ con đường nào trong số này, có thể ảnh hưởng đến cả dược động học và dược lực học của clopidogrel.

May mắn thay, hầu hết các H2RA2 không ức chế các enzyme CYP hoạt hóa clopidogrel. Chúng tôi cũng không tìm thấy bất kỳ dữ liệu nào cho thấy H2RA làm tăng hoạt động của P-gp. Tuy nhiên, ngoại lệ là cimetidine được biết đến là chất ức chế CYP1A2 (ức chế 52%), CYP2D6 (ức chế 100%) và CYP3A4 (ức chế 64%). Điều này có liên quan vì những thay đổi trong hoạt động CYP1A2 và CYP3A4 trong các nghiên cứu khác đã được chứng minh là có tác động đến hoạt động của clopidogrel. Trong khi không có nghiên cứu dược động học nào đánh giá hiệu quả của điều này, cimetidine cũng còn là cơ chất cho P-gp và về mặt lý thuyết có thể cạnh tranh với clopidogrel . Tuy nhiên, điều này sẽ không làm giảm hoạt tính của clopidogrel, mà là làm tăng sinh khả dụng của clopidogrel bởi vì ít clopidogrel sẽ bị loại khỏi cơ thể nếu cimetidine bị cạnh tranh để loại bỏ.

Cuối cùng, điều quan trọng cần  lưu ý là ranitidine cũng được chuyển hóa bởi CYP1A2, 2C19 và CYP3A4.Tuy nhiên, nó không ức chế các enzyme này và do đó không tương tác với clopidogrel thông qua quá trình hoạt hóa bởi enzyme CYP. Một nghiên cứu tương tác thuốc dược động học cho thấy ranitidine ở mức 150 mg hai lần mỗi ngày không làm thay đổi đáng kể đặc điểm dược động học cũng như không ảnh hưởng đến khả năng ức chế kết tạp tiểu cầu của clopidogrel khi dùng liều tải 600 mg và liều duy trì 75 mg mỗi ngày.

Do đó, tất cả các H2RA (trừ cimetidine) không có khả năng tương tác với clopidogrel. Mặc dù cho đến nay không có nghiên cứu về tương tác dược động học và dược lực học giữa clopidogrel và cimetidine, chỉ có một bài báo cho rằng dựa trên thử nghiệm của CAPRIE cho thấy rằng  khả năng tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa clopidogrel và cimetidine là hiếm khi xảy ra.

Với nhiều dữ liệu tăng lên liên quan các tương tác có ý nghĩa lâm sàng với clopidogrel trước đây không được nhận ra, việc thiếu các nghiên cứu dược động học – dược lực học giữa cimetidine -clopidogrel và khả năng của cimetidine có thể ức chế một số enzyme CYP,  nên  tránh phối hợp cimetidine với clopidogrel cho đến khi có các bằng chứng rõ ràng hơn.