Phù mạch do thuốc

PHÙ MẠCH DO THUỐC

Nguồn: Jenny A. Van Amburgh (2016). Drug-Induced Angioedema.Medscape.

Người dịch: DS. Nguyễn Thu Hiền

Câu hỏi: Những thuốc nào thường liên quan đến tác dụng phụ phù mạch do thuốc nhất?

Trả lời bởi Tiến sĩ Jenny A. Van Amburgh _ 08/07/2016

Phù mạch được định nghĩa là tình trạng đột ngột sưng phồng da, cơ quan dưới da, hoặc dưới niêm mạc, và đường hô hấp hoặc đường tiêu hóa.^[1] Phù mạch không để lại rỗ, có tính tạm thời (chỉ kéo dài tới 7 ngày), và có thể tại bất cứ vị trí nào trên cơ thể – trái ngược với chứng phù thũng có đặc điểm là gây rỗ, lâu hết, và phụ thuộc vào vị trí cơ thể.^[2]

Phù mạch có thể do dị ứng hoặc không. Phù mạch dị ứng do IgE và histamin gây ra. Phù mạch không dị ứng thường do tăng bradykinin, bao gồm do di truyền hoặc do thuốc ức chế men chuyển. Một số nhóm thuốc trong đó có nhóm NSAID cũng liên quan tới cả phù mạch dị ứng và phù mạch không dị ứng.

Tùy thuộc vào cơ chế gây bệnh và mức độ nặng của triệu chứng mà việc điều trị phù mạch sẽ khác nhau. Phù mạch có thể đe dọa tính mạng. Phân theo vị trí giải phẫu, sưng phù đường thông khí là loại vị trí phù mạch đáng lo ngại nhất do ảnh hưởng tới đường hô hấp.

Nếu sốc phản vệ xuất hiện cần bắt đầu đánh giá chức năng sống sớm nhất có thể, cần dùng ngay epinephrine tiêm bắp. Với người trưởng thành, tiêm bắp đùi liều 0,2 – 0,5 mg, mỗi 5 – 15 phút. Cần tránh dùng epinephrine đường tĩnh mạch do nguy cơ rối loạn nhịp tim, trừ trường hợp bệnh nhân ngừng tim hoặc khi thất bại điều trị trước đó.

Phù mạch dị ứng

Phù mạch dị ứng có thể do phấn hoa, thức ăn, nọc độc côn trùng, hoặc thuốc và có đặc điểm là đã có tiếp xúc với chất gây dị ứng trước đó. Các thuốc liên quan tới phù mạch dị ứng bao gồm kháng sinh (phổ biến nhất là nhóm beta- lactam và quinolon), thuốc cản quang chứa iod, và các thuốc ức chế thần kinh cơ.

Phù mạch dị ứng gây ra tăng tính thấm thành mạch, tăng thoát mạch vào các mô.^[7] Các tác nhân dị ứng khiến cho tế bào mast tập trung, giải phóng các chất gây viêm như histamine. Quá trình gây viêm liên quan đến IgE này được xếp loại là phản ứng typ I, có thể gây ra sốc phản vệ.

Phù mạch dị ứng, không giống như phù mạch không dị ứng, có sự hiện diện của việc nổi mề đay. Phù mạch dị ứng xuất hiện trên da có thể điều trị được bởi thuốc kháng histamin H1, H2, hoặc glucocorticoid.^[7]

Phù mạch không dị ứng

Thuốc ức chế men chuyển

Phù mạch gây bởi thuốc ức chế men chuyển có tỉ lệ là 0,1%-6%. Những người hút thuốc, phụ nữ, da màu, tiền sử dị ứng, và người lớn hơn 65 tuổi có nguy cơ cao hơn. Môi thường bị ảnh hưởng rõ nhất, nhưng các triệu chứng cũng có thể biểu hiện ở vùng ngoại vi và biểu mô đường tiêu hóa. Không giống như phù mạch dị ứng, phù mạch do thuốc ức chế men chuyển không xuất hiện mề đay, triệu chứng có thể gây nhầm lẫn với chẩn đoán khác. Phản ứng này xuất hiện trong vòng 1 tuần cho tới vài tháng kể từ khi dùng nhưng thậm chí có thể xuất hiện vài năm sau khi bắt đầu điều trị.

Thuốc ức chế men chuyển ức chế thoái giáng bradykinin, đo đó làm tăng hoạt động chất chuyển hóa bradykinin và các tác dụng vận mạch. Kết quả là tăng tích lũy dịch và gây phù mạch. Khi men ACE bị ức chế, các enzym khác, như aminopeptidase P và dipeptidyl peptidase IV sẽ chịu trách nhiệm thoái giáng bradykinin và hợp chất P (một yếu tố vận mạch). Khởi phát muộn (>1 năm) phù mạch do thuốc ức chế men chuyển có thể liên quan đến sự gián đoạn của các enzym này.

Phù mạch do thuốc ức chế men chuyển không liên quan tới histamine; do đó, nó không đáp ứng với các điều trị truyền thống cho phản ứng liên quan tới IgE. Các khuyến cáo hiện nay bao gồm dừng thuốc ức chế men chuyển và cung cấp điều trị hỗ trợ.

Phù mạch do di truyền là một rối loạn nhiễm sắc thể dẫn tới sản xuất quá mức bradykinin và gây tái phát phù mạch. Cơ chế tương tự với phù mạch do thuốc ức chế men chuyển. Các thuốc dùng để điều trị phù mạch di truyền có thể có tác dụng trong điều trị phù mạch do thuốc ức chế men chuyển. Icatibant (Firazyr) là một đối kháng với receptor bradykinin B2, và ecallantide (Kalbitor) là một chất ức chế kallikrein trong huyết thanh người có thể làm giảm sản xuất quá mức bradykinin.  Trong lịch sử, các thuốc phản ứng qua trung gian histamin như epinephrine, kháng histamine, và corticoid đã được sử dụng trong điều trị kinh nghiệm phù mạch này.

Trong một nghiên cứu về phù mạch do thuốc ức chế men chuyển, điều trị với icatibant được so sánh với điều trị chuẩn là thuốc kháng histamine đường uống (clemastine) và prednisolone truyền. Sau trung bình khoảng 8 giờ, các triệu chứng phù mạch đã thoái lui hoàn toàn ở nhóm icatibant. Tuy nhiên, phải tới 27,1 giờ thì ở nhóm điều trị chuẩn các triệu chứng mới thoái lui hoàn toàn. Ngược lại, trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, pha 2, mù đôi đã so sánh ecallantide và giả dược. Trong đó 72% bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược và 85 – 89% trong nhóm dùng ecallantide đủ điều kiện để xuất viện.

Phù mạch thường được coi là một tác dụng phụ liên quan nhóm thuốc. Không nên thử dùng lại hoặc thay đổi sang loại ức chế nen chuyển khác, vì phù mạch có xu hướng biểu hiện trên mặt, cổ và có thể dẫn tới suy hô hấp với các mức độ khác nhau.

Ước tính tỉ lệ phản ứng chéo giữa thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn receptor angiotensin khoảng 7% tới 17%. Các cảnh báo thận trọng đã được đưa ra, vì các ca phù mạch do thuốc chẹn receptor angiotensin đã được báo cáo.

Nhóm NSAID

Sau nhóm beta – lactam, nhóm NSAID là nguyên nhân phổ biến thứ 2 gây phản ứng quá mẫn cảm.^[16] Aspirin được báo cáo là tác nhân phổ biến nhất ở các nước phương Tây.

Phù mạch và mề đay là những tác dụng bất lợi phổ biến nhất của NSAIDs.^[17] Tác dụng lên mặt trong phù mạch do NSAIDs chủ yếu xảy ra quanh mắt.^[18,19]

Tỉ lệ phù mạch gây bởi NSAIDs là 0,1%-0,3% trong quần thể; tuy nhiên, trong các bệnh nhân có tiền sử viêm mũi mạn, hen, hoặc mề đay thì tỉ lệ có thể lên tới 20% – 30%.^[5]

Phù mạch gây bởi NSAIDs có thể không dị ứng (theo tác dụng dược lý), hoặc dị ứng nhưng ít phổ biến hơn.

Tăng mẫn cảm với một NSAID là một tính chất của phản ứng mẫn cảm, và phản ứng có thể xuất hiện trong vòng 30 phút hoặc sớm hơn gợi ý có liên quan tới IgE. Nếu tiến hành một thử test dung nạp đường uống với aspirin sẽ giúp xác định xem là bệnh nhân dị ứng với chỉ một NSAID ở trên (hoặc các chất ASAID có cấu trúc hóa học tương tự) hay bởi tất cả các NSAID. Nếu bệnh nhân dung nạp với aspirin trong test thử, điều này xác nhận bệnh nhân chỉ dị ứng với một nhóm NSAID có cấu trúc hóa học giống nhau chứ không phải dị ứng với tất cả ASAID. Điều trị bằng cách tránh dùng các thuốc ASAID trong cùng nhóm cấu trúc hóa học đó.

Các dạng phù mạch khi dùng NSAIDs không do dị ứng phổ biến hơn có thể xuất hiện trong vòng 1 giờ tiêu hóa và có thể dự đoán trước được thông qua tăng sản xuất leukotrien tiền viêm liên quan đến ức chế COX cụ thể là COX1. Phản ứng này có thể xuất hiện ở lần đầu tiên dùng thuốc. Các thuốc ức chế COX 2 là thay thế an toàn cho quần thể bệnh nhân này; tuy nhiên, một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân có hiện tượng không dung nạp chéo với nhiều thuốc ức chế mạnh COX1 cũng sẽ không dung nạp với các thuốc ức chế COX2. Các cá thể có mẫn cảm chéo với NSAIDs có thể dung nạp được acetaminophen do thuốc này ức chế COX1 mức độ yếu.

Ở bệnh nhân có nhạy cảm với NSAIDs, điều trị trước bằng liều thấp thuốc kháng histamin không có tác dụng an thần (thế hệ 2) và thuốc kháng receptor leukotrien có thể là một phương án giúp dự phòng phù mạch.

Kết luận

Khi xác định liệu phù mạch có liên quan đến thuốc hay không, cần phải đánh giá tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân, các dị ứng đã biết, và đặc điểm thuốc; sự có mặt hay vắng mặt của mề đay; và vị trí phù mạch. Phù mạch dị ứng có thể xuất hiện chỉ khi có sự tiếp xúc trước đó với các tác nhân nghi ngờ và thường gây ra mề đay đồng thời. Phù mạch không dị ứng không thường không ngứa. Phù mạch gây bởi thuốc ức chế men chuyển không liên quan tới mề đay. Điều trị bao gồm điều trị nguyên nhân gây phù mạch và ngăn ngừa tái diễn trong tương lai.

References

1. Busse PJ, Buckland MS. Non-histaminergic angioedema: focus on bradykinin-mediated angioedema. Clin Exp Allergy. 2013;43:385-394. Abstract
2. Moellman JJ, Bernstein JA, Lindsell C, et al; American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI); Society for Academic Emergency Medicine (SAEM). A consensus parameter for the evaluation and management of angioedema in the emergency department. Acad Emerg Med. 2014;21:469-484. Abstract
3. Axelrod S, Davis-Lorton M. Urticaria and angioedema. Mt Sinai J Med. 2011;78:784-802. Abstract
4. Inomata N. Recent advances in drug-induced angioedema. Allergol Int. 2012;61:545-557. Abstract
5. Kowalski ML, Woessner K, Sanak M. Approaches to the diagnosis and management of patients with a history of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related urticaria and angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:245-251.Abstract
6. Bernstein JA, Moellman J. Emerging concepts in the diagnosis and treatment of patients with undifferentiated angioedema. Int J Emerg Med. 2012;5:39.
7. Jafilan L, James C. Urticaria and allergy-mediated conditions. Prim Care. 2015;42:473-483. Abstract
8. Chan NJ, Soliman AM. ACE-inhibitor-related angioedema. Ear Nose Throat J. 2015;94:207-208.
9. Lewis LM, Graffeo C, Crosley P, et al. Ecallantide for the acute treatment of angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema: a multicenter, randomized, controlled trial. Ann Emerg Med. 2015;65:204-213.Abstract
10. Baş M, Greve J, Stelter K, et al. A randomized trial of icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema. N Engl J Med. 2015;372:418-425. Abstract
11. Dempster J. Management of hereditary angioedema. Nurs Stand. 2013;27:35-40.
12. Firazyr® (icatibant) [package insert], Lexington, MA: Shire Orphan Therapies LLC; 2015.
13. Kalbitor® (ecallantide) [package insert], Burlington, MA: Dyax Corp; 2015.
14. Beavers CJ, Dunn SP, Macaulay TE. The role of angiotensin receptor blockers in patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema. Ann Pharmacother. 2011;45:520-524. Abstract
15. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;16:e147-e239.
16. Sanchez-Borges M. Clinical management of nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity. World Allergy Organ J. 2008;1:29-33. Abstract
17. Asero R. Clinical management of adult patients with a history of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced urticaria/angioedema: update. Allergy Asthma Clin Immunol. 2007;3:24-30. Abstract
18. Kulthanan K, Jiamton S, Boochangkool K, Jongjarearnprasert K. Angioedema: clinical and etiological aspects. Clin Dev Immunol. 2007;2007:26438.
19. Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F. NSAID-induced urticaria and angioedema: a reappraisal of its clinical management. Am J Clin Dermatol. 2002;3:599-607. Abstract
20. Nosbaum A, Braire-Bourrel M, Dubost R, et al. Prevention of nonsteroidal inflammatory drug-induced urticaria and/or angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;110:263-266. Abstract