Tháng Chín 27, 2016

Suy thận và các thuốc cần được hiệu chỉnh liều

1. Có phải trong mọi trường hợp kê đơn “thừa còn hơn thiếu” đều đem lại lợi ích cho bệnh nhân?

Bạn có nghĩ đến việc cần hiệu chỉnh liều thuốc cho bệnh nhân trong thời gian gần đây chưa? Nếu không, những triệu chứng như buồn nôn, nôn, chóng mặt, co giật, vv, có thể sẽ gây rắc rối cho cuộc sống của bệnh nhân cũng như cho chính bạn …

Ngày nay người ta đã xác định được rằng những bệnh nhân suy thận có tính nhạy cảm cao với các phản ứng có hại của thuốc. Những tác dụng không mong muốn này, dù là tại thận hay ngoài thận, thường là kết quả của sự không phù hợp về liều lượng của các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận hoặc do sự suy giảm của các đáp ứng dược động học có liên quan đến suy giảm chức năng thận [1]. Việc tiếp cận điều trị cho những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm gồm có:

– làm giảm hoặc ngăn chặn sự tiến triển của suy thận;

– làm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác động bất lợi ngoài thận;

– tránh hoặc giảm thiểu việc sử dụng các thuốc gây độc trên thận.

Đầu tiên, lưu ý rằng cần bắt đầu hiệu chỉnh liều lượng của thuốc khi độ thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút. Thật vậy, việc hiệu chỉnh liều lúc này là cần thiết để tránh sự tích lũy của các thuốc cùng độc tính mà chúng gây ra. Khi bệnh nhân có suy thận, thời gian bán thải của thuốc được tăng lên, điều đó có nghĩa rằng thuốc sẽ được lưu giữ lâu hơn trong cơ thể và rằng việc sử dụng thuốc ở liều quá cao hoặc liều lặp lại đều có thể dẫn đến sự tích lũy của thuốc [2, 3].

Có một số nguồn thông tin có thể giúp chúng ta xác định xem việc hiệu chỉnh liều lượng của thuốc có thật cần thiết và các phương pháp hiệu chỉnh. Ví dụ, các sách chuyên khảo là những nguồn thông tin thường xuyên được sử dụng vì chúng khá dễ đọc (ví dụ: Dược thư về thuốc và các chế phẩm) và thường chứa các thông tin cần thiết cho việc hiệu chỉnh liều của thuốc tùy thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân. Một số sách chuyên ngành (ví dụ: trong bảng của Bennett 3) cũng chứa lượng thông tin lớn liên quan đến vấn đề này. Tuy nhiên, trong trường hợp không có các khuyến cáo cụ thể về việc hiệu chỉnh liều lượng của bất kỳ thuốc nào, có một số tiêu chí cho phép chúng ta xác định liệu có nên hiệu chỉnh liều của thuốc hay không.

GHI NHỚ

Việc hiệu chỉnh liều lượng của thuốc thường chỉ được thực hiện khi độ thanh thải creatinin nhỏ hơn 50 ml/phút. Thật vậy, đây là lúc cần thiết hiệu chỉnh liều để tránh sự tích lũy thuốc và độc tính của thuốc gây ra.

Khi có suy thận, thời gian bán thải của thuốc tăng lên, điều đó có nghĩa rằng thuốc vẫn chưa được thải trừ hết khỏi cơ thể và việc sử dụng thuốc với liều quá cao hay lặp lại nhiều lần có thể gây tích lũy thuốc.

2. Khi nào cần hiệu chỉnh liều của thuốc?

Đó là câu hỏi cần được đặt ra!

Để biết liều dùng của thuốc có cần hiệu chỉnh hay không, chúng ta phải xem xét ba đặc tính dược động học của thuốc [1, 2, 4, 5]. Việc phân tích các đặc tính này cho phép chúng ta hiểu được suy thận có thể ảnh hưởng như thế nào đến quá trình chuyển hóa của thuốc trong cơ thể.

Hấp thu

Một thuốc không được hấp thu đáng kể vào cơ thể cũng sẽ không có được đủ nồng độ trong máu tương ứng với mức lọc tại thận, gây ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong huyết tương. Do đó, một thuốc hấp thu không đáng kể không phải là đối tượng để điều chỉnh liều.

Chuyển hóa

Con đường thải trừ chính của một thuốc là thông tin quan trọng cho việc hiệu chỉnh liều. Thật vậy, nồng độ của một thuốc được chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan, hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tình của thuốc không được thải trừ ở thận, sẽ ít bị ảnh hưởng bởi suy thận, nói cách khác thuốc không bị tích lũy trong cơ thể. Tuy nhiên, người ta đã chứng minh rằng một số phản ứng enzyme gan nhất định bị chậm đi khi có suy thận, trong khi một số khác lại được đẩy nhanh lên, có thể khiến việc giải thích về chuyển hóa của thuốc ở những bệnh nhân suy thận trở nên khó khăn hơn. Tuy nhiên, nhìn chung, không cần thiết hiều chỉnh liều cho các thuốc được chuyển hóa ở gan hoặc không có các chất chuyển hóa có hoạt tính được thải trừ qua thận.

Thải trừ và thải loại

Liều lượng của thuốc cần được hiệu chỉnh tùy theo chức năng thận khi thuốc đó có hơn 40-50% lượng thuốc hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc, được đào thải qua thận.

3. Hiệu chỉnh liều như thế nào?

Có 3 cách thức hiệu chỉnh liều được đưa ra [1, 2, 4, 5]:

– giảm liều,

– tăng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc,

– hoặc vừa giảm liều vừa kéo dài khoảng cách giữa các lần đưa thuốc.

a. Các trường hợp thường gặp cần có sự giảm liều của thuốc:

– Thuốc có khoảng điều trị hẹp, có nghĩa là khi có rất ít sự chênh lệch giữa liều điều trị và liều gây độc. Trong trường hợp này, sử dụng thuốc với mức liều bình thường có thể tạo ra nồng độ thuốc có nguy cơ gây độc tính (ví dụ : digoxin).

– Thuốc có thời gian bán thải ngắn và không tăng lên trên bệnh nhân suy thận, điều này nghĩa là thuốc sẽ được thải trừ nhanh chóng khỏi cơ thể. Việc tăng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc có thể khiến thuốc không đạt được nồng độ cần thiết trong điều trị (penicillin).

– Thuốc cần đạt được một nồng độ tối thiểu hoặc không đổi trong huyết tương khi điều trị. Vì vậy, khoảng cách dùng thuốc phải không được thay đổi, thuốc mới có thể duy trì nồng độ này.

b. Các trường hợp có thể kéo dài khoảng cách giữa các lần đưa thuốc:

– Thuốc có phạm vi điều trị rộng.

– Hoạt động của thuốc có liên quan đến nồng độ đỉnh đạt được. Việc giảm liều sẽ khiến thuốc không đạt được nồng độ này. Hoặc khi cần kéo dài khoảng cách giữa các lần đưa thuốc để tránh độc tính hoặc khi thời gian bán thải của thuốc được tăng lên (ví dụ, gentamicin), việc mở rộng khoảng cách đưa thuốc sẽ cho phép thuốc và các chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc được thải trừ khỏi cơ thể.

c. Cuối cùng, trong nhiều trường hợp, sẽ cần vừa tăng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc vừa giảm liều của thuốc(ví dụ như các cephalosporin, metronidazol).

Việc áp dụng các quy tắc thường rất khó khăn trong thực tế, phương pháp kết hợp vừa giảm liều và vừa kéo dài khoảng thời gian giữa các lần dùng thường được áp dụng nhiều hơn, lý do chính là nhằm đảm bảo nồng độ điều trị. Thật vậy, ví dụ việc dùng một thuốc ở liều bình thường sau mỗi 15 giờ sẽ gây khó khăn cho bệnh nhân để dùng thuốc đúng giờ. Sẽ là hợp lý hơn nếu ta giảm liều và chuyển sang dùng thuốc sau mỗi 12 giờ.

Bệnh nhân suy thận nhìn chung có nguy cơ cao gặp các tác dụng không mong muốn của thuốc do sự tích lũy thuốc trong cơ thể. Những ảnh hưởng của việc sử dụng một số thuốc liều cao trên những đối tượng này đã được biết đến.

Các hướng dẫn tham khảo nhanh về hiệu chỉnh liều của một số thuốc thường dùng được trình bày trong các bảng I, II và III.

Bảng I – Nhãn xanh: Thuốc KHÔNG cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân có biểu hiện suy thận

Thuốc/Nhóm thuốc	Lưu ý
Thuốc chẹn kênh calci	Không có thuốc nào trong nhóm cần hiệu chỉnh liều
Các thuốc ức chế men chuyển (ACEI) – Fosinipril (Monopril^TM)	Bắt đầu từ liều thấp, sau đó hiệu chỉnh liều tùy theo đáp ứng lâm sàng Chuyển hóa bù trừ qua gan. Xem Nhãn vàng cho các ACEI khác
Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II	Không có thuốc nào trong nhóm cần hiệu chỉnh liều
Các thuốc chẹn beta – Carvédilol (Coreg^TM) – Labétalol (Trandate^TM) – Métoprolol (Lopresor®) – Pindolol (Visken®) – Propranolol (Indéral®)	Xem Nhãn vàng cho các thuốc chẹn beta khác
Các Opioid – Butorphanol (Stadol^MD) – Fentanyl (Duragesic®)	Các thuốc opioid này an toàn hơn khi có biểu hiện suy thận, không bị tích lũy trong cơ thể
Các thuốc ức chế bơm proton – Omeprazol (Losec®) – Pantoprazol (Pantoloc^TM) – Lansoprazol (Prevacid®)	Không có thuốc nào trong nhóm cần hiệu chỉnh liều

Bảng II – Nhãn vàng: Các thuốc cần sử dụng THẬN TRỌNG trên bệnh nhân suy thận [1-3, 6-12]

Thuốc/Nhóm thuốc	Hậu quả của dùng thuốc liều cao	Lưu ý
Các thuốc kháng virus – Acyclovir (Zovirax®) – Valacyclovir (Valtrex®) – Ganciclovir (Cytovene®)	Độc cho thần kinh (run, rối loạn ý thức, co giật, bệnh não)
Các kháng sinh – Penicillin và các cephalosporin	Độc cho thần kinh (bệnh lý thần kinh, thờ ơ, co giật, bệnh não)
– Erythromycin (Eryc^MC)	Độc tính trên tai có thể gặp ở suy thận giai đoạn cuối	Ưu tiên dùng azithromycin (Zithromax^MC) do không cần thiết hiệu chỉnh liều
– Tetracyclin	Nguy cơ nhiễm toan, tăng nito ure (BUN)	Chống chỉ định khi bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (ClCr) < 10mL/phút
Các thuốc điều trị Gout – Allopurinol (Zyloprim®)	Quá mẫn, viêm thận kẽ
– Colchicin (điều trị ngắn ngày)	Nguy cơ độc với myelin khi dùng dài ngày	Chỉ dùng trong thời gian ngắn khi có cơn kịch phát
Thuốc điều trị tiểu đường – Glyburid (Diaβeta®) – Gliclazid (Diamicron®)	Tăng nguy cơ hạ đường huyết	Hiệu chỉnh liều theo đáp ứng lâm sàng Nếu bệnh nhân thường xuyên có hạ đường huyết, chuyển sang dùng gliclazid.
– Metformin (Glucophage®)	Yếu tố nguy cơ gây nhiễm toan lactic (hiếm gặp, nhưng tỷ lệ tử vong là 30-50%)	Chống chỉ định khi bệnh nhân có ClCr < 30mL/phút
Các thuốc kháng receptor Histamin H2 – Ranitidin (Zantac®) – Famotidin (Pepcid®)	Ảnh hưởng lên hệ thần kinh trung ương (SNC): rối loạn ý thức, bồn chồn, buồn ngủ
Opioid – Codein – Morphin – Hydromorphon	Sự tích lũy của các chất chuyển hóa làm gia tăng đáng kể các tác dụng phụ. – SNC: ảo giác, giật rung cơ, bồn chồn, buồn ngủ – Đường tiêu hóa: buồn nôn, nôn	Bắt đầu bằng liều thấp, thay đổi 2 opioid cho nhau (ví dụ: giữa các tuần) để tăng khả năng thải trừ chất chuyển hóa
Các chất ức chế men chuyển angiotensin	Nguy cơ làm giảm đáng kể huyết áp động mạch, tăng K+ máu	Ngoại trừ fosinopril (Monopril™) là thuốc không cần hiệu chỉnh liều
Các thuốc chẹn beta – Acebutolol (Monitan®) – Atenolol (Tenormin®) – Bisoprolol (Monocor^MD) – Nadolol (Corgard®) – Sotalol (Sotacor®)	Nguy cơ làm giảm đáng kể huyết áp động mạch, chậm nhịp, rối loạn dẫn truyền, tăng K+ máu
Các fibrat – Bezafibrat (Bezalip®) – Clofibrat (Claripex®)	Giảm chức năng thận (có thể hồi phục) Tích lũy: tăng độc tính trên myelin	Bắt đầu bằng liều thấp, theo dõi tỷ lên creatinin và creatin kinase
Digoxin (Lanoxin®)	Giảm thể tích phân bố trên bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, do đó làm tăng độc tính	Dùng liều thấp hơn, đo nồng độ thuốc trong máu

Bảng III – Nhãn đỏ: Các thuốc TRÁNH DÙNG trên bệnh nhân suy thận [2,3,13]

Thuốc/Nhóm thuốc	Hậu quả của dùng thuốc liều cao	Lưu ý
Natri biphosphat (Fleet®), uống hoặc rửa ruột	Mất cân bằng điện giải nặng	Thay thế bằng polyethyleneglycol (vd: PegLyte, Colyte ^MC) hoặc rửa ruột bằng dầu khoáng (vd: Fleet®huileux).
Meperidin (Demerol®)	Sự tích lũy các chất chuyển hóa có thể gây độc tính trên thần kinh (bệnh thần kinh, mê sảng, co giật)	Độc tính không hồi phục khi dùng naloxon (Narcan^MD). Không dùng quá một liều ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối
Colchicin (điều trị dài ngày)	Nguy cơ độc với myelin khi dùng dài ngày	Chỉ dùng trong thời gian ngắn khi có cơn kịch phát
Nitrofurantoin (Macrodantin®)	Không có hiệu quả khi ClCr < 60mL/phút

Tóm tắt

Suy thận và thuốc: sự cần thiết của hiệu chỉnh liều! Hầu hết các loại thuốc được thải trừ qua thận. Ở bệnh nhân suy thận, con đường thải trừ này bị phá vỡ có thể dẫn đến việc tích lũy của thuốc và/hoặc của các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Bệnh nhân có chức năng thận suy giảm vì vậy có nhiều nguy cơ phát triển các phản ứng có hại của thuốc do tích lũy thuốc. Những ảnh hưởng của liều cao trên đối tượng này rất thường gặp và đôi khi có thể gây độc.

Mục tiêu của bài báo này là để hiểu rõ loại thuốc nào cần được hiệu chỉnh liều và cách hiệu chỉnh liều để giảm thiểu độc tính trong khi vẫn đạt được tác dụng dược lý mong muốn của thuốc.

Từ khóa: hiệu chỉnh liều, thuốc, suy thận.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Matzke GR, Frye RF. Drug administration in patients with renal in-sufficiency: minimizing renal and extrarenal toxicity. Drug Safety 1997; 16 (3): 205-31.

2. Swan SK, Bennett WM. Drug dosing guidelines in patients with re-nal failure. West J Med1992; 156: 633-8.

3. Bennett W, Arnoff G, Golper T, et al. Drug Prescribing in Renal Failure, Dosing Guidelines for Adults. Philadelphie: American College of Physicians, 1999.

4. Launay-Vacher V, Storme T, Izzedine H, Deray G. Modifications phar-macocinétiques au cours de l’insuffisance rénale. Presse Med2001; 30: 597-604.

5. Bakris GL, Talbert R. Drug dosing in patients with renal insufficiency: asimplified approach. Postgrad Med1993; 94 (3): 153-64.

6. Livornese LL, Slavin D, Benz RL, et al. Use of antibacterial agents in renal failure. Infect Dis Clin North Am2000; 14 (2): 371-90.

7. Lalau J-D, Race J-M. Lactic acidosis in metformin therapy. Drugs 1999; 58 (1 Suppl): 55-60.

8. Bloomer HA, Barton JL, Maddock RK. Penicilline-induced encephalopathy in uremic patients. JAMA1967; 200 (2): 131-3.

9. Ernst ME, Franey RJ. Acyclovir- and ganciclovir-induced neuro-toxicity. Ann Pharmacother1998; 32: 11-3.

10. Pauli-Magnus C, Hofman U, Mikus G, et al. Pharmacokinetics of morphine and its glucuronides following intravenous administration of morphine in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant1999; 14: 903-9.

11. Lipscombe J, Lewis GF, Cattran D, Bargman JM. Deterioration in renal function associated with fibrate therapy. Clin Nephrol 2001; 55 (1): 39-44.

12. Angst MS, Buhrer M, Lotsch J. Insidious intoxication after morphine treatment in renal failure: delayed onset of morphine-6-glucuronide action. Anesthesiology2000; 92 (5): 1473-6.

13. Hassan H, Bastani B, Gellens M. Successful treatment of normeperi-dine neurotoxicity by hemodialysis. Am J Kidney Dis2000; 35: 146-9.

Nguồn : Tác giả: Anne Lord, Catherine Ménard. Insuffisance rénale et médicaments faut-il ajuster la posologie ? Le Médecin du Québec, volume 37, numéro 6, juin 2002, 47:51.

Người dịch : SVD5. Dương Khánh Linh – CLB tiếng Pháp, ĐH Dược Hà Nội

Hiệu đính: DS. Võ Thị Hà, ĐH Y Dược Huế