Tháng Mười 29, 2018

Aminoglycoside: so sánh hiệu quả điều trị và độc tính giữa chế độ liều 1 lần/ngày và chế độ liều truyền thống

Người dịch: DS Nguyễn Thị Hiền

Hiệu đính: TS.DS Võ Thị Hà

Nguồn: Stankowicz MS, Ibrahim J, Brown DL. Once-daily aminoglycoside dosing: An update on current literature. Am J Heal Pharm. 2015;72(16):1357-1364. doi:10.2146/ajhp140564

Tổng quan.

Aminoglycoside (AG) là nhóm kháng sinh đã được sử dụng trong nhiều thập kỉ qua để chống lại một loạt các nhiễm khuẩn Gram âm. Đối với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường, chế độ liều tiêu chuẩn là chế độ xác định liều dựa trên cân nặng cơ thể với tần suất đưa liều 3 lần/ngày (còn gọi là chế độ liều truyền thống hay chế độ đa liều/ngày). Một liệu pháp thay thế cho chế độ đa liều/ngày đó là liệu pháp sử dụng liều cao hơn (gấp khoảng 3 lần liều tiêu chuẩn dựa trên cân nặng cơ thể) với tần suất đưa liều 1 lần/ngày. Chế độ liều này thường được gọi là chế độ liều 1 lần/ngày (once-daily dosing), có nghĩa là sử dụng liều cao và khoảng cách đưa liều kéo dài.

Những ưu điểm về mặt dược lực học của chế độ liều 1 lần/ngày bao gồm:

tăng khả năng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ,
tăng tác dụng hậu kháng sinh,
tăng cường bạch cầu,
giảm sự đề kháng thích ứng của vi khuẩn.

Moore và cộng sự (cs) đã chỉ ra thông số quan trọng nhất cho hoạt tính diệt khuẩn của AG là tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn (Cmax/MIC) cao. Nhóm nghiên cứu cũng đã chứng minh được rằng, chế độ liều 1 lần/ngày giúp đạt tỷ lệ Cmax/MIC >10 đáng tin cậy hơn so với chế độ liều 3 lần/ngày. Nếu như tỷ lệ Cmax/MIC đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính ức chế vi khuẩn ngay lập tức thì tác dụng hậu kháng sinh kéo dài bổ sung thêm lợi ích cho chế độ liều 1 lần/ngày bằng cách đảm bảo tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh vẫn được duy trì trong thời gian dài ngay cả khi nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp hơn MIC. Theo Karlowsky và cs, tác hậu kháng sinh dài hơn trong chế độ liều 1 lần/ngày so với chế độ đa liều/ngày. Trong thử nghiệm in vivo, tác dụng hậu kháng sinh của AG có thể được kéo dài do tác dụng hiệp đồng với hoạt tính của bạch cầu. Người ta cho rằng khả năng thực bào và tiêu diệt vi khuẩn của bạch cầu trở nên mạnh hơn sau khi tiếp xúc với các kháng sinh AG.

Prins và cs đã chỉ ra rằng, nồng độ cực đại trong chế độ liều 1 lần/ngày cao hơn đáng kể so với chế độ liều truyền thống trong khi nồng độ đáy lại thấp hơn đáng kể, điều đó cho thấy hiệu lực diệt khuẩn của kháng sinh được tăng cường trong khi nguy cơ xảy ra độc tính được giảm thiểu. Theo Murry và cs, diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian trong 24 giờ (AUC_0-24) kể từ khi dùng thuốc không có sự khác biệt đáng chú ý giữa 2 chế độ liều. Đây là một cân nhắc quan trọng bởi vì sự tiếp xúc với thuốc có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ độc tính.

Nồng độ đáy được sử dụng như một chỉ số đánh giá khả năng phát triển độc tính của nhóm kháng sinh AG. Đây chính là cơ sở cho mục tiêu đạt nồng độ đáy thấp hơn ở chế độ liều 1 lần/ngày. Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ đáy không khác biệt có ý nghĩa giữa chế độ liều 1 lần/ngày so với chế độ đa liều/ngày. Tuy nhiên, Murry và cs đã ghi nhận được nồng độ đáy trung bình của gentamicin-tobramycin là 0.47 mg/L trong chế độ liều 1 lần/ngày, so với 1.19 mg/L trong chế độ liều truyền thống. Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ đáy có nhiều biến đổi hơn trong chế độ liều truyền thống.

Hình 1. So sánh chế độ liều 1 lần/ngày và chế độ đa liều/ngày của gentamicin

Giả sử với tổng liều gentamicin/ngày ở hai chế độ liều như nhau:

Đường màu đỏ và đường màu tím lần lượt biểu diễn nồng độ thuốc trong máu theo thời gian ở chế độ liều 1 lần/ngày và chế độ 3 liều/ngày (đưa liều mỗi 8 giờ).
Đường màu xanh: ngưỡng nồng độ gây độc tính.

Phân tích:

Nồng độ đỉnh của thuốc trong chế độ liều 1 lần/ngày cao hơn chế độ 3 liều/ngày.
Nồng độ đáy của thuốc trong chế độ liều 1 lần/ngày thấp hơn chế độ 3 liều/ngày.
Thời gian nồng độ thuốc trong máu thấp hơn ngưỡng gây độc tính trong chế độ liều 1 lần/ngày (khoảng 13 giờ) dài hơn trong chế độ 3 liều/ngày (khoảng 3 giờ).

(Nguồn: Aminoglycosides. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition)

Hiệu quả điều trị của chế độ liều 1 lần/ngày.

Câu hỏi liệu sử dụng kháng sinh AG theo chế độ liều 1 lần/ngày có mang đến những lợi ích trên lâm sàng vượt trội hơn so với chế độ liều tiêu chuẩn hay không vẫn đang là một vấn đề còn nhiều tranh cãi. Các kết quả của phần lớn các nghiên cứu cho thấy có sự tương đương về hiệu quả giữa 2 chế độ liều này; tuy nhiên, một số nhà khoa học đã báo cáo sự vượt trội về mặt hiệu quả lâm sàng của chế độ liều 1 lần/ngày. Nhiều y văn đã nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đạt được nồng độ thuốc trong huyết thanh cao và yếu tố quan trọng nhất của sự thành công trong điều trị bằng kháng sinh AG có liên quan đến tỷ lệ Cmax/MIC.

Bailey và cs đã so sánh các kết quả lâm sàng giữa chế độ liều 1 lần/ngày và chế độ đa liều/ngày trong một phân tích tổng hợp gồm 22 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng. Các kết quả được đánh giá bao gồm hiệu quả lâm sàng, hiệu lực kháng khuẩn của kháng sinh, độc tính trên thận và độc tính trên tai. Phân tích tổng hợp cho thấy, trong 18 nghiên cứu được đánh giá kết quả lâm sàng, 4 nghiên cứu cho thấy có sự vượt trội có ý nghĩa với chế độ liều 1 lần/ngày trong khi đó không có nghiên cứu nào cho kết quả vượt trội trên lâm sàng với chế độ đa liều/ngày. Tỷ số nguy cơ cho thất bại điều trị trong chế độ đa liều/ngày là 17.3% (95%CI, 15.1-19.7%) trong khi tỷ số nguy cơ giảm đáng kể với chế độ liều 1 lần/ngày (sự khác biệt -3.4%, 95% CI, -6.7 đến -0.2%, p=0.039).

Nicolau và cs đã theo dõi tiến cứu các kết quả lâm sàng của 58 bệnh nhân với tổng số 70 bệnh nhiễm khuẩn, những bệnh nhân này được điều trị theo toán đồ chọn liều gentamicin một lần/ngày. Sự cải thiện lâm sàng được định nghĩa là sự biến mất các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm khuẩn, loại bỏ hoàn toàn vi khuẩn được xác định bởi 2 lần cấy máu âm tính liên tiếp. Vị trí nhiễm khuẩn bao gồm viêm phổi (n = 29), nhiễm khuẩn da và mô mềm (n = 11), nhiễm khuẩn đường tiết niệu – sinh dục (n = 9), nhiễm khuẩn huyết (n = 7), nhiễm khuẩn ổ bụng và các nhiễm khuẩn khác (n = 14). Ngoại trừ viêm phổi, tất cả các trường hợp trên đều đạt hiệu quả điều trị. Ở các bệnh nhân viêm phổi, 25/29 trường hợp (86%) đạt hiệu quả điều trị; cả 4 trường hợp thất bại điều trị đều liên quan đến bệnh nhân sử dụng máy thở.

Khả năng diệt khuẩn của AG là một cân nhắc quan trọng, nhưng sự tái phát triển của vi khuẩn cũng cần phải được tính đến. Trong nghiên cứu sử dụng kháng sinh AG ở chế độ liều 1 lần/ngày trên 2184 bệnh nhân, Nicolau và cs cho thấy sự tái phát triển của vi khuẩn là không đáng kể trong khoảng thời gian không tiếp xúc với thuốc và gợi ý rằng, khi khoảng thời gian không tiếp xúc với thuốc được kéo dài có thể làm giảm sự đề kháng thích ứng của vi khuẩn (adaptive resistance) với thuốc. Trong nghiên cứu in vitro của Begg và cs cho thấy khoảng cách đưa liều kéo dài dẫn đến giảm số lượng trực khuẩn mủ xanh. Liệu hoạt tính hậu kháng sinh của AG có chịu trách nhiệm trực tiếp cho những quan sát về hiệu quả giảm sự tái sinh vi khuẩn hay không vẫn chưa được xác định; tuy nhiên, đó là một yếu tố góp phần vào hiệu quả điều trị của liều dùng một lần mỗi ngày.

Độc tính với chế độ liều 1 lần/ngày.

Một quan tâm lớn liên quan đến việc sử dụng AG trên lâm sàng đó là nguy cơ phát triển độc tính trên thận, được định nghĩa là sự gia tăng nồng độ creatinin huyết thanh (SCr) lên 0.5 mg/dL hoặc tăng 50% so với mức bình thường. Nhiều nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 chế độ liều trong các biến cố trên thận. Tuy nhiên, một số nghiên cứu báo cáo rằng, tỷ lệ độc tính trên thận thấp hơn ở chế độ liều 1 lần/ngày. Nicolau và cs đã quan sát có 1.2% trong tổng số bệnh nhân được điều trị với kháng sinh AG ở chế độ liều 1 lần/ngày phát triển độc tính trên thận, con số này thấp hơn tỷ lệ độc tính trên thận ở chế độ liều truyền thống (3-5%) trong một nghiên cứu trước đó tại trung tâm của họ, nhưng SCr trở về bình thường ở tất cả bệnh nhân sau khi ngừng điều trị.

Lợi ích giảm nguy cơ độc tính trên thận ở chế độ liều 1 lần/ngày được giải thích có liên quan đến quá trình hấp thu kháng sinh AG ở thận. Liều cao hơn trong chế độ liều 1 lần/ngày không dẫn đến sự tăng hấp thu thuốc vào mô thận bởi vì các kênh vận chuyển chịu trách nhiệm hấp thu kháng sinh AG bị bão hòa. Verpooten và cs đã chứng minh rằng, chế độ liều 1 lần/ngày làm giảm sự tích lũy gentamicin và netimicin tại thận.

Mặc dù liều dùng của AG thường được cho là có liên quan đến nguy cơ độc tính trên thận, một số nghiên cứu phát hiện ra rằng, nguy cơ độc tính trên thận của kháng sinh AG liên quan trực tiếp nhất đến thời gian điều trị. Murry và cs đã chứng minh rằng, các bệnh nhân được điều trị với chế độ liều 1 lần/ngày gặp độc tính trên thận ít hơn chế độ liều tiêu chuẩn, một phần bởi vì thời gian điều trị của chế độ liều 1 lần/ngày ngắn hơn.

Theo các nhà khoa học, chế độ liều 1 lần/ngày ít gây độc tính trên thận bởi 2 lí do: Thứ nhất, nó mang đến một profile nồng độ thuốc trong huyết thanh an toàn hơn sau mỗi liều bởi vì các nồng độ có xu hướng duy trì ở mức thấp hơn nồng độ gây độc tính trong một khoảng thời gian dài do khoảng cách đưa liều được kéo dài. Thứ hai, nó tạo ra đáp ứng lâm sàng nhanh hơn bởi vì nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh cao hơn, điều đó cho phép sự tiếp xúc của bệnh nhân với thuốc ít hơn trong cả liệu trình điều trị.

Trong khi chế độ liều và thời gian điều trị là các yếu tố quan trọng cần cân nhắc khi theo dõi bệnh nhân được điều trị với kháng sinh AG, các yếu tố nguy cơ gây độc tính trên thận tiềm tàng khác bao gồm: tuổi cao, độ thanh thải creatinin giảm, suy dinh dưỡng, điều trị tại trung tâm chăm sóc chuyên sâu, sử dụng đồng thời với các thuốc độc tính trên thận (furosemide, amphotericin B, vancomycin, cephalosporins, piperacillin), bệnh bạch cầu, tiên lượng kém và giới tính nam.

Bên cạnh độc tính trên thận, độc tính trên tai cũng là một tác dụng phụ đáng quan tâm khi sử dụng kháng sinh AG trên lâm sàng. Tuy nhiên, độc tính trên tai không được nghiên cứu đầy đủ trong các nghiên cứu. Các báo cáo đã được công bố thiếu thống nhất trong phương pháp được sử dụng để đánh giá độc tính trên thính giác. Mattie và cs đã đề nghị sử dụng công cụ đo thính lực tần số cao để theo dõi độc tính trên tai ở các bệnh nhân được điều trị với AG, những người phàn nàn về bất kì khó khăn nào trong khả năng nghe. Với việc sử dụng phương pháp đo thính lực, Prins và cs cho biết không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa trong tỷ lệ xảy ra độc tính trên tai giữa chế độ liều 1 lần/ngày và chế độ 3 liều/ngày. Sự hấp thu AG vào trong tế bào ốc tai được cho là một quá trình bão hòa tương tự như cơ chế liên quan đến sự hấp thu AG vào trong tế bào biểu mô thận.

Kết luận.

Nhìn chung, so với chế độ liều truyền thống, chế độ liều aminoglycoside 1 lần/ngày có sự tương đương trong hiệu quả điều trị và nguy cơ xảy ra độc tính. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã cho thấy sự vượt trội trong hiệu quả điều trị và nguy cơ độc tính thấp hơn ở chế độ liều 1 lần/ngày.

– Về mặt hiệu quả điều trị:

Tăng khả năng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ của kháng sinh bởi cung cấp nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh cao hơn, từ đó giúp đạt được tỷ lệ Cmax/MIC cao hơn.
Tăng tác dụng hậu kháng sinh nhằm đảm bảo tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh vẫn được duy trì trong thời gian dài ngay cả khi nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp hơn MIC.
Giảm sự đề kháng thích ứng của vi khuẩn bởi làm giảm thời gian tiếp xúc của vi khuẩn với thuốc thông qua việc kéo dài khoảng cách đưa liều.

– Về mặt độc tính:

Giảm độc tính trên thận liên quan đến nồng độ đáy thấp hơn và cơ chế hấp thu kháng sinh bị bão hòa tại thận.
Độc tính trên tai tương đương giữa 2 chế độ liều.